编者按：从2014年7月美国FDA批准首个PI3Kδ抑制剂idelalisib用于难治复发滤泡淋巴瘤至今，先后有idelalisib、duvelisib以及copanlisib等PI3K抑制剂被FDA批准用于治疗难治复发滤泡淋巴瘤（Follicular lymphoma，FL），使许多难治复发FL患者获益。而2020年的美国临床肿瘤学年会（ASCO）以及25届欧洲血液学年会（EHA）均报道了新型PI3K抑制剂ME401在治疗难治复发滤泡淋巴瘤的疗效。值此契机，特邀厦门大学附属第一医院血液科徐兵教授，林志娟副主任医师对PI3K抑制剂治疗难治复发滤泡淋巴瘤的机制、有效性以及安全性做一综述。
PI3k抑制剂的作用机制
磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3Ks）在细胞生长、增殖、存活、迁移和分化等关键途径的调控中起着重要作用，PI3K途径的异常激活是常见的致癌机制之一[1]。异常激活的PI3Ks激活下游PI3K-Akt-mTOR信号通路，从而促进细胞生长和存活。
PI3Ks属于异二聚体激酶家族，由一个催化亚基和一个调节亚基组成。目前PI3Ks分为三类（Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类），其生理机制各不相同，而Ⅰ类是与人类癌症关系最密切的一类。Ⅰ类PI3Ks包括PI3Kα、PI3Kß、PI3Kδ和PI3Kγ四个亚型，调节亚基为p85和p101，而催化亚基分别为p110α，β，δ，γ（图1）[2]。而不同的Ⅰ类PI3Ks亚型在不同组织细胞的表达具有显著差异，PI3Kα和β广泛表达在各类组织细胞中，而PI3Kδ和PI3Kγ主要在造血细胞中表达[3]。其中，PI3Kα通过胰岛素生长因子（IGF）受体参与葡萄糖代谢[4]，而PI3Kβ是血小板粘附和聚集的重要信号分子[5]。PI3Kδ可被B细胞受体（BCR）激活，是调节正常以及恶性B淋巴细胞的发育、分化和激活的关键分子[6， 7]。而PI3Kγ在肿瘤相关巨噬细胞中表达，巨噬细胞的PI3Kγ信号通过抑制抗肿瘤T细胞的激活促进免疫抑制，从而促进肿瘤生长[8]。
图1、I类PI3Ks结构示意图[2]
PI3k抑制剂在难治复发滤泡淋巴瘤中的有效性和安全性
Idelalisib是2014年美国FDA批准首个PI3Kδ抑制剂。该药的获批，是基于II期临床研究（NCT01282424）的研究结果。该研究入组72位难治复发FL患者，给予Idelalisib 150mg bid直到疾病进展。总反应率(ORR)为54%，完全缓解率（CR）为6%。中位无复发生存率（PFS）为11月。最常见的3级以上毒副反应包括粒细胞缺乏（27%），转氨酶升高（13%），腹泻（13%）以及肺炎（7%）[9]。
Copanlisib是2017年美国FDA批准的第二个PI3K抑制剂，为PI3Kα/δ双靶点抑制剂。该药为静脉制剂，需要通过注射给药。Copanlisib的获批，是基于II期临床研究CHRONOS-1（NCT01660451）的研究结果。该研究入组104位难治复发FL患者，给予Copanlisib 60 mg 静脉滴注，以28天为1周期，第1，8和15天给药，直到疾病进展或出现不能耐受的毒副反应。研究ORR 59%，CR 14%。中位PFS 11.2月，中位OS未达到。由于该药物具有PI3Kα靶向，因此导致50%患者出现短暂性高血糖（3级以上41%）以及30%患者出现短暂性高血压（3级以上24%）。其它常见的3级以上毒副反应包括粒细胞缺乏（24%）以及肺炎（15%）[10]。
Duvelisib是2018年美国FDA批准的第三个PI3K抑制剂，为PI3Kδ/γ双抑制剂。针对Duvelisib的II期临床研究入组83为难治复发滤泡淋巴瘤，这些患者为难治或利妥昔单抗±化疗治疗复发患者。入组患者口服Duvelisib 25mg bid，以28天为一周期直到疾病进展或出现不能耐受的毒副反应。难治复发FL患者中，ORR 42.2%，仅1例患者达到CR，中位PFS 9.5月。最常见的3级以上毒副反应包括粒细胞缺乏（25%），腹泻（15%），贫血（15%）和血小板减少（12%）。结肠炎和肺炎分别出现于8%和5%的患者，严重的机会性致病菌感染出现于3例患者（支气管肺曲霉菌病，CMV肺炎，卡氏肺孢子菌肺炎）。31%的患者因治疗相关毒副反应停药[11]。
2020年ASCO会议以及EHA会议报道的PI3K抑制剂ME-401为高选择性的PI3Kδ抑制剂。研究入组35例难治复发FL，18例患者接受ME-401单药治疗。具体治疗剂量为28天1周期，前2周期每天60mg口服，第3周期起在第1-7天口服60mg/d，直到疾病进展或出现不能耐受的毒副反应。余下17例患者在口服同前剂量的ME-401的基础上，联合利妥昔单抗治疗（1-6周期内，接受375mg/m2×8次）。研究显示，难治复发FL患者中，ORR 83%（单药76%，联合用药组 89%），CR 20%（单药17%，联合用药组 24%）。中位随访9.7月，中位PFS未达到（图2）。最常见的3级以上毒副反应包括粒细胞缺乏（14%），腹泻（3.5%），结肠炎（3.5%），转氨酶升高（2%），以及肺炎（2%）。5%患者因治疗相关毒副反应停药。目前ME-401用于难治复发FL（≥2线）患者的全球大规模临床研究正在进行中（NCT03768505）。
图2、ME-401治疗B细胞淋巴瘤疗效
PI3K抑制剂常见毒副反应以及处理
PI3K抑制剂常见的血液学毒副反应主要为粒细胞缺乏，而非血液学毒副反应包括免疫相关不良反应、机会性致病菌感染（如巨细胞病毒感染、卡氏肺孢子菌肺炎等）以及其它。
PI3K抑制剂常见的血液学毒副反应主要为粒细胞缺乏，3级以上的粒细胞缺乏发生率波动于14%～27%。根据NCCN指南推荐，接受PI3K抑制剂治疗患者，每周至少应检测一次血常规，必要时需要根据粒细胞计数决定是否减量或暂停药物治疗。
PI3K抑制剂最常见的非血液学毒副反应为免疫相关毒副反应。其主要机制是PI3K抑制剂将抑制生理情况下不同淋巴细胞亚群中PI3K活性，导致免疫相关毒副反应[12]。临床常见的免疫相关毒副反应包括腹泻、结肠炎以及肝毒性（转氨酶升高）等。有趣的是，PI3K抑制剂的免疫相关毒副反应易发于年轻人群[13]。免疫相关的腹泻以及结肠炎表现为水样泻，且临床上可以根据发病时间以及疾病严重程度区分为2型[14]。早期结肠炎一般发生在开始治疗后中位1.9个月，症状较轻；而晚期结肠炎，常发生在开始治疗后中位7.1个月，症状严重。根据NCCN指南推荐，对腹泻或结肠炎患者应除外感染性，治疗上以支持治疗以及止泻治疗为主。必要时应给予激素或减量甚至停止PI3K抑制剂治疗。免疫相关的肝毒性常发生在用药的3月内[14]。根据NCCN指南推荐，应在治疗前后定期监测肝功能。如果ALT/AST>5 x ULN（正常值上限），暂停药。在肝功恢复后，如果是第一次出现肝功能异常，以相同剂量继续用药，如果是再次出现肝功能异常，则减剂量用药。如果ALT/AST>20 x ULN（正常值上限），予永久停药。
约2%～7%患者在应用PI3K抑制剂后可能出现肺炎，且相当比例患者因机会性致病菌肺炎（如巨细胞病毒感染、卡氏肺孢子菌肺炎等）停药。因此，目前NCCN指南建议在启动治疗时同时给予口服复方新诺明以及阿昔洛韦分别预防卡氏肺孢子菌以及巨细胞病毒感染。对出现肺炎并除外感染患者，必要时停药同时给于激素治疗。
PI3K抑制剂的其它毒副反应包括高血压、高血糖等。高血压、高血糖的出现多见于Copanlisib用药，可能与Copanlisib具有PI3Kα靶点相关。NCCN指南建议，在Copanlisib治疗前后应监测血压、血糖情况。必要时启动降压、降糖治疗，甚至需要针对Copanlisib进行减量或停药。
总结
目前美国FDA以批准3种PI3K抑制剂用于治疗难治复发滤泡淋巴瘤，2020年的美国临床肿瘤学年会（ASCO）以及欧洲血液学年会（EHA）报道的新型PI3K抑制剂ME401，无论是单药或是联合利妥昔单抗，其ORR以及CR率均显著优于既往获批药物，且3级以上毒副反应显著低于既往药物。我们期待其全球大规模临床研究结果。同时，PI3K抑制剂所带来的毒副反应如免疫相关毒性以及机会性致病菌感染等，在临床应用中需要警惕、密切监测以及关注。
专家简介
徐兵教授
主任医师，教授，博士生导师， 医学博士
厦门大学医学院血液病研究所所长
厦门大学附属第一医院血液科主任兼内科教研室主任
英国剑桥大学访问学者
英国Wolverhampton大学博士生合作导师
中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组委员
获省部级科技进步二等奖2项、三等奖8项，主持国家自然科学基金4项
林志娟
医学博士，副主任医师
北京大学临床医学八年制毕业
美国克利夫兰医学中心访问学者
中国抗癌协会血液肿瘤专委会青年委员
中国康复医学会血液病康复专业委员会青年委员
福建省抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员
参考文献
1. Lawrence， M.S.， P. Stojanov， C.H. Mermel， J.T. Robinson， L.A. Garraway， T.R. Golub， M. Meyerson， S.B. Gabriel， E.S. Lander， and G. Getz， Discovery and saturation analysis of cancer genes across 21 tumour types. Nature， 2014. 505(7484): p. 495-501.
2. Kienle， D.L. and S. Stilgenbauer， Approved and emerging PI3K inhibitors for the treatment of chronic lymphocytic leukemia and non-Hodgkin
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