《肿瘤瞭望》：请您分享一下这项研究是如何完成并被JAMA子刊接收的，这项研究将如何影响临床实践？

 

邵志敏教授：三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）早期复发率高，内脏转移、脑转移率高，预后较差，治疗上以细胞毒药物治疗为主。我们团队10年前就致力于TNBC的系列研究，其中的一个想法是希望通过优化细胞毒药物治疗方案来提高TNBC患者治疗的疗效。我们对前期基础研究成果进行了转化，于是就有了铂类和紫杉类联合与当时指南推荐的CEF-T进行比较的尝试。PATTERN研究的想法和结果也得到了国际上的认可，于2020年8月13日被发表在JAMA Oncology上。PATTERN研究探索了卡铂联合紫杉醇（PCb）对比当时指南推荐的CEF-T方案在早期TNBC术后辅助治疗中的价值。与CEF-T方案相比，PCb方案将早期可手术TNBC 5年的DFS提高了6.2%（86.5% vs 80.3%，HR=0.65，95%CI：0.44～0.96，P=0.03），确认了铂类在TNBC辅助治疗中优效性地位。

 

《肿瘤瞭望》：此前铂类在TNBC辅助治疗中有争议，这项PATTERN研究的设计有哪些特征（PCb vs CEF-T，而非EC-wP）？

 

余科达教授：该研究最初设计于2010年左右，当时学界对TNBC的全身系统性治疗是以细胞毒药物的探索和优化为主，尚无完全标准化的系统化疗方案，CEF-T、TAC、AC-T（T为多西紫杉醇）和AC-wP（wP为每周紫杉醇）等，都是可供选方案。当时，通过PACS01、BCIRG001，CEF*3-T*3、TAC*6均已被证明优于CE/AF*6方案。BRIRG005证实AC*4-T*4与TAC*6疗效相似，但AC-T的不良反应更少、耐受性更佳。ECOG1199证实AC-T与AC-wP似乎也是疗效相似的。由此，CEF-T与AC-T都是TNBC可选的方案。我们在设计上也选择了毒性较低、疗效也有保障的CEF-T作为对照。此后，通过ECOG1199的长期随访，2015年随访结果揭示了与AC序贯紫杉醇3周方案相比，AC-wP可显著改善TNBC的DFS（HR=0.69，P=0.010）和OS（HR=0.69，P=0.019）；而AC序贯紫杉醇3周方案与AC-T方案的疗效又是相似的，可见AC-wP或许是TNBC的最优解。但是，至于CEF-T和EC-wP，到底哪个方案疗效更好，尚缺乏前瞻性随机对照研究进行头对头直接的比较，我们另一项研究（NCT01314833）正是比较了TC*6，CEF*3-T*3，与EC*4-wP*12三组的DFS。从当今观点来看，CEF-T对于TNBC而言可能不是一个强势的方案，但是，从历史发展的角度去看，CEF-T它是一个疗效明确且不良反应相对较轻的TNBC辅助系统治疗选择，将其作为对照组是合理的；EC-wP的地位在我们试验设计之初并不明朗。

 

《肿瘤瞭望》：从主要结果来看，PCb可较CEF-T方案显著改善5年DFS，您如何看待此铂类方案在TNBC辅助治疗中的整体疗效？

 

余科达教授：PATTERN研究显示卡铂联合紫杉醇对TNBC有良好的疗效，可作为CEF-T的替代。结合今年5月份徐兵河教授等发表的文章显示早期TNBC患者术后紫杉类（多西紫杉醇或紫杉醇）+卡铂（TP）3周方案辅助化疗的疗效非劣效于EC-T，由此可见，单周PCb方案和EC-wP方案均是目前TNBC行之有效的辅助治疗方案。具体实际工作中我们应该如何去选择，取决于患者实际情况，如果心脏基础条件差，不能耐受蒽环，那么PCb就是更好的选择。同样，既往有很多研究已经证实在新辅助治疗中铂类在胚系BRCA（germline BRCA，gBRCA）突变、同源重组修复缺陷等患者中具有良好的疗效，PATTERN的探索性亚组也揭示了对同源重组修复相关基因突变的患者，卡铂的价值可能更加显著。同时，我们还正在探索蒽环紫杉联合含铂方案的辅助方案，在未来3-5年会有结果呈现，相信能够进一步告诉我们TNBC中铂类的价值以及合理的应用模式。

 

《肿瘤瞭望》：部分晚期或新辅助研究显示，BRCA1/2胚系突变是铂类敏感人群。PATTERN研究中BRCA1/2、HRR变异人群的获益结果则不太一样。请您介绍一下这方面的情况，并阐释产生此结果的可能原因。

 

余科达教授：当前的共识认为，铂类倾向用于晚期/新辅助治疗gBRCA1/2突变的患者。TNT研究显示在gBRCA1/2突变的TNBC中，卡铂的疗效显著优于多西他赛；CALGB 40603 研究报道了含卡铂的新辅助治疗方案提高TNBC患者的pCR率；德国的GeparSixto研究除了显示新辅助治疗中含卡铂方案可以提高TNBC患者的pCR率之外，还能显著提高DFS。然而，2017年GeparSixto课题组公布的探索TNBC中的铂类与gBRCA1/2突变相关性研究显示，即使加用卡铂，gBRCA1/2突变组的pCR率也没有显著提高，事实上，gBRCA1/2突变组采用常规蒽环紫杉化疗就能获得很高的pCR。TBCRC030研究旨在对比单药铂类与单药紫杉醇的疗效，结果显示，对于gBRCA突变或HRD患者，新辅助铂类方案获益并未优于紫杉类。

 

为什么会出现gBRCA1/2突变患者中铂类疗效并不显著优于紫杉类的情况呢？原因非常复杂，与各个研究的人群特征、药物组合、甚至突变检测与同源重组修复缺陷定义也密切相关；但是，也可能说明我们对gBRCA1/2突变过于看重了，导致只着眼于gBRCA1/2突变。事实上BRCA1/2基因突变只是引发同源重组修复缺陷的众多原因之一，此外，同源重组修复基因还包括ATM、BRIP1、CHEK2、PALB2和RAD51C等等。因此，铂类在TNBC中的敏感性，不应该仅着眼于gBRCA1/2突变，还应该考虑其他基因的作用。试想，我们把BRCA1/2突变患者作为一组，把没有BRCA1/2突变的患者归为另一组，而其实无gBRCA1/2突变患者当中依然可能“隐藏”着由于存在其他同源重组修复基因突变而对铂类敏感的人群，这些敏感患者会稀释两组之间的铂类获益差异。我认为，gBRCA1/2基因突变是目前提示同源重组修复缺陷的明确指标，但绝不是唯一指标，其他基因的作用不容小觑，仍需进一步探索，以达到筛选出哪些患者可以从铂类或其他药物治疗中获益的目的。而我们的PATTERN研究，强强联合，把紫杉醇和卡铂都纳入了，并且采用了已证明有疗效优势的单周密集用法，对整组TNBC患者显示出了良好疗效。

 

《肿瘤瞭望》：距离上一次复旦肿瘤团队在JCO发表CBCSG-010研究成果仅4个月，这次我们又看到了PATTERN研究提供的另一个TNBC辅助治疗“复旦方案”。您如何看待TNBC辅助治疗的未来研究方向？

 

 

邵志敏教授：当然，仅凭一项研究可能不足以改变当今的临床实践，需要更多相关研究去进一步探索。PATTERN研究只是我们复旦团队针对TNBC的系列研究之一，通过优化不同的化疗药物组合得到了阳性结果。未来我们会继续探求TNBC特定的靶点和标志物以指导未来针对性的治疗，会对提高TNBC的疗效起到积极的作用，并希望实现TNBC的精准治疗。

 

 

 

专家简介

邵志敏教授

首批教育部长江学者特聘教授

复旦大学肿瘤研究所所长、乳腺癌研究所所长

复旦大学附属肿瘤医院大外科主任兼乳腺外科主任

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主委

中华医学会肿瘤学分会副主任委员

上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主任委员

 

余科达教授

医学博士，主任医师，教授，博士生导师

复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科行政副主任

国家优秀青年基金获得者

中华医学会肿瘤分会乳腺学组秘书

中国抗癌协会乳腺癌专委会委员

中国抗癌协会青年理事会理事

上海市抗癌协会乳腺癌专委会副主委

上海市抗癌协会乳腺癌青委会主委