乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，全世界每年新发乳腺癌约140万，死亡约50万，乳腺癌的发生发展与体内性激素水平及其代谢异常相关，高达70%的患者为激素受体阳性(HR+)，因此，内分泌治疗是乳腺癌治疗的重要手段之一。多年的临床试验和真实世界探索发现，对于中高危复发风险的绝经前HR+乳腺癌患者，卵巢功能抑制（OFS）联合他莫昔芬（TAM）/芳香化酶抑制剂（AI）是最佳的辅助内分泌治疗策略。
本文回顾了促性腺释放激素(GnRH)激动剂戈舍瑞林在绝经前HR+乳腺癌治疗中的探索，并结合临床实践经验，分享临床应用感悟，以期更好地治疗这部分患者，改善预后。
时代历练经典：OFS+TAM/AI成为绝经前HR+乳腺癌的优选辅助内分泌治疗方案
乳腺癌的内分泌治疗经历了100余年的历史，是HR+乳腺癌系统治疗不可或缺的部分，代表性的内分泌治疗手段主要包括TAM、AI和OFS。SOFT研究显示OFS联合方案能够显著改善绝经前患者的无病生存（DFS），TEST&SOFT联合分析更是证实了对于不同复发风险患者，OFS联合TAM/AI治疗的获益。
基于可靠的循证医学证据和多年真实世界临床探索，无论2020 V2版美国国立综合癌症网络（NCCN）乳腺癌指南，或是2019中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南，都明确推荐OFS联合TAM/AI用于中高危复发风险的绝经前HR+患者的辅助内分泌治疗。
图1 2020 V2 NCCN乳腺癌指南
图2 2019 CSCO乳腺癌诊疗指南
安全有效可逆：GnRH激动剂是绝经前HR+乳腺癌OFS的首选?
OFS方式主要包括双侧卵巢手术、放疗和药物去势，手术去势可彻底阻断来源于卵巢的雌激素，但为有创性且不可逆；放疗去势通过照射卵巢使其失去功能，研究显示20%~30%的患者经放疗后不能成功达到卵巢去势的效果，因而临床使用受到了限制。
去势药物GnRH激动剂直接作用于垂体-卵巢轴，通过对垂体持续刺激，抑制垂体分泌黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH），从而达到下调雌激素水平的目的。药物去势具有安全、有效、可逆的显著优势，更为年轻患者所接受。随机试验表明，无论HR状态如何，在绝经前女性患者的辅助化疗期间，通过GnRH激动剂治疗可保留卵巢功能并减少化疗引起闭经的可能性。因此，2018年版中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识建议，将GnRH激动剂药物去势作为绝经前HR+早期乳腺癌患者OFS的首选，而GnRH激动剂也被写入NCCN、CSCO等国内外乳腺癌权威诊疗指南。
目前国内常用的GnRH激动剂主要有戈舍瑞林和亮丙瑞林，戈舍瑞林是GnRH人工合成类似物，与天然GnRH的不同之处在于肽链的第6和第10位基团，它与GnRH受体结合的能力较天然GnRH强100倍。戈舍瑞林分别于1989年和1996年在美国和我国上市，多项临床试验证实了其OFS的可靠疗效。作为代表性的GnRH激动剂，戈舍瑞林亦参与了诸多OFS在绝经前HR+乳腺癌患者中探索的临床研究，在美国临床试验数据库（ClinicalTrials.gov）查询的数据显示，截至2020年1月2日，仅戈舍瑞林在乳腺癌领域的III期临床试验就高达14项，积累了诸多循证医学证据。
回顾戈舍瑞林的探索之路，1998年的INTERGROUP研究证实了戈舍瑞林对乳腺癌治疗的客观有效率与手术去势相当，且戈舍瑞林安全可耐受，这也是唯一一个头对头比较GnRH激动剂与手术去势疗效的研究；随后，在HR+绝经前早期患者的辅助治疗方面，ZEBRA研究显示戈舍瑞林较环磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶（CMF）化疗方案疗效相似且耐受性更好；IBCSG VIII研究发现，对于淋巴结阴性雌激素受体（ER）阳性患者，CMF 6周期与戈舍瑞林2年的DFS无显著差异，且年轻患者在化疗后序贯戈舍瑞林治疗可显著改善预后。随着对ER表达水平与内分泌治疗疗效关系的深入认识，以及对患者复发风险评估的细化，戈舍瑞林联合治疗方案在不同人群中的获益逐渐明朗化。未来，将进一步探索戈舍瑞林的精准获益人群和用药时机等临床问题。
正如前文所述，GnRH激动剂较手术和放疗去势的优势是安全、有效、可逆，戈舍瑞林在临床实践中真实地诠释了这些优势，每4周一次的腹部皮下注射给药，给药后显著降低LH和FSH水平，2-3周雌二醇（E2）即达到绝经后水平（E2＜30 pg/ml），去势起效快；治疗2年，3个月-2年的闭经率持续为100%，疗效稳定；而停药1年时，月经恢复率可达77.4%，停药可逆，更好地保障了患者的生育功能。
安全性方面，GnRH激动剂可引起骨密度减低，从而增加骨质疏松和骨折风险。数据显示，早期乳腺癌女性患者接受GnRH激动剂治疗2年后，在股骨颈部和腰椎处骨密度分别平均下降6.2%和11.5%，而戈舍瑞林停药1年后，骨密度值可部分恢复到略低于基值3.4%和6.4%的水平，较其他GnRH激动剂对骨密度有着更小的影响。
药物的使用过程中，不仅需要考虑其疗效和安全性，给药方式和患者依从性也对治疗方案的实施及预后有着一定的影响。与传统制剂相比，特殊工艺制备的戈舍瑞林缓释植入剂针剂，其聚合物和药物均匀分布，可在特定的作用部位以恒定的速率持续释药并维持治疗浓度，具有减少给药次数、延长药物作用时间，且避免首过效应等优势。
临床使用过程中缓释植入剂无需提前混悬，可即刻使用；植入剂与给药器的组合，亦避免了给药时堵针或滑针的情况；分别于1991年和2006年获得英国“女王科技成就奖”和“Starpack技术创新装置之星奖”的安全针设计，操作便捷，减轻患者注射疼痛感的同时，也避免了医护人员的意外伤害。临床实践中，我们也发现部分患者对注射疼痛感存在一定的误解，首先，注射疼痛与注射药物体积有关，而与针头粗细无关，药物注射体积越小，注射后疼痛感越少，每4周注射一次的戈舍瑞林注射体积为0.01 ml，明显小于其他GnRH激动剂；其次，戈舍瑞林的针头设计锋利，也能有效减轻疼痛感（图3）。以上诸多优势均有效地提高了患者治疗的依从性，从而保证了OFS治疗效果。
图3 戈舍瑞林针头锋利（对比标准22号针头，分别放大100和500倍仍锋利）
综上所述，以戈舍瑞林为代表的OFS治疗在乳腺癌治疗中已取得了诸多成绩，随着治疗不断前移，且获益人群愈发精准，未来，OFS可能迈入乳腺癌患者的新辅助治疗阶段，而分子标志物或可更好地预测OFS的疗效并指导起始给药时间，我们相信将有更多绝经前患者能从OFS治疗中获益，提高生存的同时，改善生活质量。
参考文献
1、Pagani O， et al. Absolute Improvements in Freedom From Distant Recurrence to Tailor Adjuvant Endocrine Therapies for Premenopausal Women: Results From TEXT and SOFT. J Clin Oncol. 2019 Oct 16:JCO1801967.
2、https://www.nccn.org
3、中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南 2019. 人民卫生出版社
4、Moore HC， et al. Goserelin for ovarian protection during breast-cancer adjuvant chemotherapy. N Engl J Med 2015;372:923-932.
5、中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2018年版）. 中国癌症杂志. 2018. 28(11): 871-880.
6、Taylor CW， et al. Multicenter randomized clinical trial of goserelin versus surgical ovariectomy in premenopausal patients with receptor-positive metastatic breast cancer: an intergroup study. J Clin Oncol 1998; 16:994-9.
7、Shiba E， et al. A randomized controlled study evaluating safety and efficacy of leuprorelin acetate every-3-months depot for 2 versus 3 or more years with tamoxifen for 5 years as adjuvant treatment in premenopausal patients with endocrine-responsive breast cancer. Breast Cancer. 2016 May;23(3):499-509.
8、Schmid P， et al. Leuprorelin acetate every-3-months depot versus cyclophosphamide， methotrexate， and fluorouracil as adjuvant treatment in premenopausal patients with node-positive breast cancer: the TABLE study. J Clin Oncol. 2007 Jun 20;25(18):2509-15.
审批编号：CN-51314
有效日期至：2021-4-16
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