Part 1：乳腺癌21基因检测助力化疗“做减法”

21基因复发风险评分（recurrence score，RS），作为一种多基因检测工具，其对预后及化疗的预测价值已经多次在既往研究中证实，其中最经典的是TAILORx研究。TAILORx研究是一项前瞻性随机对照研究，旨在评估21基因复发评分（RS）在激素受体阳性、HER2阴性、腋窝淋巴结阴性乳腺癌中的治疗预测作用，其研究结果三次登上了新英格兰医学杂志[1-3]。早期的研究结果提示，RS评分为11-25分的患者单用内分泌治疗预后不劣于化疗联合内分泌治疗， 而RS＞25分的患者辅助化疗获益较大[1-2]。2019年TAILORx研究的二次分析[3]又显示，在RS的基础上结合临床病理特征（通过肿瘤大小和组织学分级进行评估，满足以下之一为低危组的患者：肿瘤大小≤1cm且组织学3级，肿瘤大小≤2cm且组织学2级，肿瘤大小≤3cm且组织学1级，其余则为高危组），可以更有效的预测远处复发转移风险：在RS 11-25分患者中，不论是否接受化疗，临床高危组与低危组的绝对远处复发转移风险相差5%；在RS 26-100分患者且接受化疗联合内分泌治疗的患者中，临床高危组和低危组的绝对远处复发转移风险相差10%。然而，在RS 11-25 分患者中，临床风险评估并不能提示化疗获益。进一步探索性分析发现，在年龄≤50岁的患者中，RS为16～20分且临床风险低的亚组中，并无证据表明化疗在9年时有获益，而在RS为21～25分的患者（不论临床风险如何）以及RS为16～20分且临床风险高的患者中，加用化疗可以降低远处复发率。可以看出，RS评分和临床风险评估相结合的综合风险评估方式，为患者提供了更为准确的预后信息，尤其对于基因评分和临床风险不一致的情况下，在年龄≤50岁“中危”的患者临床治疗决策中更有意义。

长久以来，他莫西芬一直作为绝经前激素受体阳性的乳腺癌患者的标准辅助内分泌治疗方案。近些年，随着SOFT、TEXT、ASTRRA等研究[4-5]结果陆续的发布，他莫昔芬或芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor，AI）联合卵巢功能抑制（ovarian function suppression，OFS）的治疗方案已经从根本上改变了绝经前早期乳腺癌内分泌治疗的格局。然而，目前国内外权威指南、共识对于联合OFS的人群选择，并没有给出统一的推荐，给临床诊疗带来了一定的困扰。基于SOFT和TEXT研究的STEPP分析[6]应运而生，采用Cox模型结合年龄、淋巴结状态、肿瘤大小、ER表达情况、PR表达情况、肿瘤分级、Ki-67 表达七大临床病理特征对每一位患者复发风险进行综合性评估，得出复发风险的综合评分（即Regan风险评分），STEPP分析用于分析不同的治疗方案与预后结局的关系。其结果显示，OFS联合AI相较于OFS联合他莫昔芬或他莫昔芬单药，在高复发风险患者中， 8年无远处复发绝对获益可达10-15%；在中危复发风险患者中，8年无远处复发绝对获益为4%-5%；而对于低复发风险患者，在他莫昔芬单药基础上强化内分泌治疗获益较少。STEPP分析作为判断患者是否能从含有OFS的内分泌治疗方案中获益的辅助工具，已被写入了指南。

21基因检测很好的为我们指导了化疗的决策，STEPP分析借助临床病理因素成为了辅助内分泌方案决策的辅助工具，而如何将化疗和内分泌治疗决策有机的结合在一起，为患者带来更为个体化的治疗方案，一直是一个悬而未决的问题。一篇发表在JCO上的文章《Improving Adjuvant Endocrine Treatment Tailoring in Premenopausal Women With Hormone Receptor–Positive Breast Cancer》[7]中提出将21基因RS评分和STEPP分析相结合，用于绝经前HR阳性乳腺癌患者的个体化治疗决策，尤其为解决之前处于“灰色地带”的“中危”患者的治疗方案确定提供了新的思路。作者指出，对于Regan风险评分为中危且化疗指征不明确（淋巴结阴性）的患者，可以通过21基因检测指导治疗方案选择。若21基因RS评分在0-15分之间（无论临床风险高低）或RS评分为16-20分且临床低风险（满足以下之一为低风险组患者：肿瘤大小≤1cm且组织学3级，肿瘤大小≤2cm且组织学2级，肿瘤大小≤3cm且组织学1级），不需要化疗，可以直接予以他莫昔芬单药治疗；若RS评分为16-20分且为临床高风险或RS评分为21-25分（无论临床风险高低），未接受化疗的患者建议予以OFS+AI的强化内分泌治疗方案，接受了化疗的患者可选择OFS+AI或OFS+TAM的内分泌治疗方案；对于RS评分为26-100分的患者，建议采取化疗和OFS+AI的治疗方案。对于Regan风险评分为中危，但临床决策并不需要化疗的患者，这部分人群也需要加强内分泌治疗，建议予以OFS+AI的治疗方案；临床决策中需要化疗的患者，相对复发风险也较高，推荐OFS+AI/TAM的强化治疗方案。（见图1）

上述治疗推荐，为临床上淋巴结阴性的“中危”患者提供了一种治疗选择的新思路，将单个患者看作整体，综合考量化疗和内分泌治疗的决策，更好的指导了临床实践。但是，由于TEXT和SOFT研究的STEPP分析中未纳入HER2阳性患者，而TAILORx研究中只涉及了淋巴结阴性的患者，也尚无前瞻性的临床研究去进一步验证，使这种治疗策略仍存在一定的局限性。目前，TAILORx研究后续RxPONDER研究（NCT01272037）正在进行中，此研究将进一步探讨HR阳性、HER2阴性、LN1-3枚阳性及RS≤25分的患者在不同内分泌治疗方案中增加化疗的获益，期待其结果给“中危”患者带来更加完善的治疗策略。

?

图1

仅供医疗卫生专业人士参考 

审批编号：CN-58388

过期日期：2020-8-3