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群星闪耀的SABCS 2020,这些研究值得回味(上)......

作者:肿瘤瞭望   日期:2021/3/15 14:18:52  浏览量:8665

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编者按:百花齐放,百家争鸣的2020年SABCS大会上有哪些重要突破?有哪些研究值得我们回味?哪些领域又有前沿进展值得我们对其数据再次进行分析?本文中贵阳市妇幼保健院乳腺科丁彧医师为我们进行了归纳总结,并特邀贵州医科大学附属医院乳腺外科刘蜀教授加以点评。

一、有人欢喜有人愁,CDK4/6抑制剂挑战辅助治疗

monarchE研究:Abemaciclib(阿贝西利)联合辅助内分泌治疗用于高危早期乳腺癌(GS1-01)


monarchE研究是一项多中心、随机对照的Ⅲ期临床研究,共纳入5637例患者,按1:1接受阿贝西利(150mg, bid,治疗2年)+内分泌治疗或单纯内分泌治疗。主要研究终点是无侵袭性疾病生存(iDFS)。次要研究终点为无远处复发生存(DRFS)、总生存和安全性等。研究结果表明2年的iDFS率在阿贝西利联合ET组为92.3%,单用ET组为89.3%。有3%的差异,可降低30.9%的复发风险。安全性方面,阿贝西利最常见的不良事件是中性粒细胞减少(18.5%)、白细胞减少(10.8%)和腹泻(7.7%)。此外,阿贝西利联合治疗在Ki-67高表达人群获益更大,可降低30.9%的复发风险,2年绝对获益为4.5%(阿贝西利组为91.6%,对照组为87.1%)。


阿贝西利联合ET组与单用ET组2年的iDFS率比较


刘蜀教授点评:2020年ESMO、SABCS等国际会议陆续公布了PALLAS、PENELOPE-B、MonarchE研究的结果,仅MonarchE得出阳性结果,为CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在早期乳腺癌辅助治疗提供参考。MonarchE研究入组的主要是早期高危乳腺癌患者,我们可以看到研究中肿瘤>5cm、淋巴结阳性、Ki-67高表达,且高Ki-67 (≥20%)肿瘤患者的iDFS有统计学的显著改善。安全性与阿贝西利已知的安全谱以及第二次期中分析(IA2)的安全性结果一致。阿贝西利联合ET是首个证实对HR+,HER2-,淋巴结阳性,高风险,早期乳腺癌(EBC) 患者有效和可以耐受的CDK4/6抑制剂。尽管目前化疗结合内分泌治疗证据不足,但未来对HR+/HER2-的早期高危乳腺癌患者来说,联合CDK4/6抑制剂或许是一种选择。


PENELOPE-B:Palbociclib+ET在HR+/HER2-原发乳腺癌NACT后高复发风险人群的Ⅲ期临床研究(GS1-02)


这是一项随机,双盲,安慰剂对照的Ⅲ期研究。入组人群为:完成NACT后行根治性手术,术后non-pCR,且NACT后残留乳腺病灶或芯针活检乳腺或残留阳性淋巴结经确认为 HR+/HER2-;CPS-EG评分≥3或2且ypN+;新辅助化疗≥16周(包括紫杉类药物6周)。一共入组1250例患者,随机1:1分配到Palbociclib+ET组或placebo+ET组,主要研究终点为iDFS。中位随访42.8个月,两组人群iDFS事件数分别为152(Palbociclib+ET)和156(placebo+ET),无统计学差异(HR=0.93;95%CI:0.74~1.17;P=0.525)。并且这一结论在不同淋巴结状态、年龄、Ki-67、CPS-EG评分或人种分层研究中,均保持一致。OS事件数两组人群分别为62(Palbociclib+ET)和69(placebo+ET),无统计学差异(HR=0.87;95%CI:0.61~1.22;P=0.420)。并且从安全性和患者依从性上,Palbociclib+ET因更多的血液学相关不良事件发生,导致更多的患者不得不接受药物减量或中断治疗。


Palbociclib+ET和placebo+ET两组患者iDFS比较


刘蜀教授点评:这是Palbociclib继PALLAS研究后,在HR+/HER2-早期乳腺癌患者辅助治疗中,又一次以失败告终的临床实验。既往的研究中我们知道,即使在HR+/HER2-原发乳腺癌患者中,未达到pCR的患者相较达到pCR的患者预后更差,通过CPS-EG评分系统也可以识别新辅助化疗(NACT)后具有高复发风险的患者,故而本研究将这两者结合,筛选出新辅助化疗后高危患者进行辅助阶段内分泌的强化治疗。虽然到目前为止,PENELOPE-B研究的结果尚不支持将1年的Palbociclib添加到内分泌治疗中,但研究中收集起来用于肿瘤组织分析的大量生物标志物,这将有助于未进一步的基础研究。


二、乳腺癌化疗降阶的继续拓展


WSG-ADAPT HR+/HER2-:内分泌治疗单独用于中危/高危luminal型早期乳腺癌(0-3枚淋巴结),复发分数<26和术前内分泌治疗Ki-67反应(GS4-04)


ADAPT HR+/HER2-入组人群为:HR+/HER2-的单侧早期乳腺癌cT1-4c,cN0-3;且根据传统的预后分类符合辅助化疗的患者:cT2、G3、Ki-67≥15%或cN+,共5625例患者。主要研究终点为5年iDFS。患者确诊后需检测Ki-67及RS评分,继之给予2w-4w的诱导内分泌治疗(TAM或AI),然后再次活检或手术治疗获取标本查看内分泌治疗反应(Ki-67post)。根据淋巴结转移情况、RS评分及Ki-67post)将患者分为高、中、低危人群。高危组(c/pN2-3或RS≥25或Ki-67post>10%)给予化疗,之后给予内分泌治疗;中危组(N0-1、RS 12~25、Ki-67post≤10%)和低危组(N0-1且RS≤11)都仅仅给予内分泌治疗。


根据RS评分进行分层分析,各组间内分泌治疗反应率不同,术后活检Ki-67post≤10%人群中,根据RS评分分层,RS 0~1组为 84.3%;RS 12~25组为76.0%;RS>25组为36.1%,且各组中Ki-67由高转低的比率也不相同。5年iDFS中危组为92.6%,低危组为93.9%,满足预设标准达到非劣效性主要终点(P=0.05),同样的结论在5年dDFS和OS中一致。进一步的亚组分析中,我们可以观察到,dDFS的获益与年龄、腋窝淋巴结状态无关。在淋巴结状态与RS评分分组的交互作用分析中,我们可以观察到,RS 12~25分组,不同的LN转移数目,5年的dDFS是有差异的。特别是在LN3亚组中,5y-dDFS显著降低。


RS 0-11分和RS 12-25分两组患者5y-iDFS比较


刘蜀教授点评:在luminal型早期乳腺癌中,不进行辅助化疗的患者的最佳选择仍不清楚,尤其是pN1患者。既往NSABP B20、B14和TAILORx研究基本确定了RS 0-11分可豁免化疗这一共识;对于淋巴结(1~3个)阳性,MINDACT中也验证了临床高危基因低危组豁免化疗可能性。本次更新的ADAPT子研究中对照人群(RS 0-11)再次验证了这一结论。本研究通过短程内分泌诱导来进一步筛选内分泌治疗敏感人群是一种新的决策思路,最终的数据也验证了这一策略是可行的。不过本研究并不是化疗组与不化疗组的直接预后对比,只是证明了RS评分不同的两组人群中预后相似,因此,在临床上真正想要给这类患者带来豁免化疗的证据,可能更多还是需要参考TAILROx、RxPONDER和MINDACT这样具有随机治疗分组的研究结果。


RxPONDER:标准辅助内分泌治疗±化疗治疗复发评分小于25、具有1-3个阳性淋巴结、HR+且HER2-乳腺癌患者的Ⅲ期随机临床研究结果(GS3-00)


该研究纳入了LN1-3枚阳性、RS≤25的HR+/HER2-乳腺癌患者,随机化后分为化疗序贯内分泌治疗(CET)和单纯内分泌治疗组(ET)。50%患者接受4周期或6周期TC方案,其余接受以蒽环为基础的化疗方案。主要研究终点是iDFS。在中位随访5.1年后,总体人群中,患者5年iDFS:CET(92.4%)vs ET(91.0%),(HR=0.81,95%CI:0.67~0.98,P=0.026),RS 0~25分是一项预后指标但是与化疗并未显示治疗交互作用。亚组分析中显示,绝经前患者iDFS可从化疗中显著获益降低了46%的iDFS事件,绝对获益5.2%(CET 94.2% vs ET 89.0%, HR=0.54,95%CI:0.38~0.76,P=0.0004)。而绝经后患者,不能从化疗中获益(CET 91.6% vs ET 91.9%,HR=0.97,95%CI:0.78~1.22,P=0.82)。

总体人群中CET组与ET组5y-iDFS对比


绝经后人群CET组与ET组5y-iDFS对比



绝经前人群CET组与ET组5y-iDFS对比


刘蜀教授点评:在LN-的患者中,TAILORx试验的探索性分析显示,年龄≤50岁:RS 16-25 可能从化疗获益;年龄<50岁:RS≤25无化疗获益。RxPONDER 研究则继续在LN+乳腺癌患者中探索化疗在LN+患者中的豁免可能。在总体人群达到预期54%的iDFS事件的期中分析中显示,21基因的RS 0-25是一项预后指标但是与化疗并未显示治疗交互作用,即RS 0-25化疗相关的获益是相似的。进一步的亚组分析显示,在绝经后RS 0-25的妇女中,任何亚组都不能在辅助化疗中获益;在绝经前RS 0-25的妇女中,在内分泌治疗中加入化疗可以获益。随着该研究随访时间的继续跟新,我们有充分理由相信,未来可以在TAILORx的基础上,进一步拓宽RS≤25的HR+/HER2-乳腺癌患者在化疗降阶上的适应症。


三、新辅助内分泌耐药后补救化疗


ALTERNATE:新辅助化疗(NCT)用于临床Ⅱ期或Ⅲ期ER+/HER2-并对内分泌治疗(ET)耐药的绝经后(PM)乳腺癌患者的研究(Alliance A011106)


研究入组了2014年2月-2018年11月1362例绝经后、cT2-T4c、任意N、M0、ER+(Allred评分6-8)、HER2- B,临床Ⅱ/Ⅲ期的乳腺癌患者,按照1:1:1随机分为三组,共1299例患者纳入分析(ANA:434例;FULV:431例,ANA+FULV:434例)。新辅助内分泌4周或12周后再次行穿刺活检,如Ki-67>10%,则认为内分泌治疗不敏感,进入周疗紫杉醇或临床医生自主选择方案的新辅助化疗(NCT)组,一共入组286例患者,占所有新辅助内分泌人群的22.0%,其中ANA(N=111),FULV(N=105),ANA+FULV(N=70)。


本次大会较之前2020ASCO会议更新内容是:4或12周时因Ki-67>10%而需要进行NCT的患者,NCT后的pCR率和残余肿瘤负荷(RCB)。研究结论证实,补救性NCT在ER+/HER2-对NET耐药的BC患者中诱导的pCR率非常低,约为5%。大多数患者(超过70%)在NCT后出现了RCB-Ⅱ和RCB-Ⅲ,这与较高的复发风险有关。NET耐药性(在第4周或第12周时,Ki-67>10%)与诊断时较高的Ki-67值,G3或诊断时cN+相关。



刘蜀教授点评:2020年ASCO大会上更新了ALTERNATE研究中新辅助内分泌治疗组的数据,ANA组的ESDR为18.6%,FULV组为22.7%,ANA+FULV为20.5%,ANA+FULV患者ESDR的改善不显著。在完成新辅助内分泌治疗和手术且四周Ki-67<10%的825名的患者中,三组人群ESDR和BCS发生率相似,各治疗组的Ki-67下降情况相似,并且基线时检测到Ki-67≤10%的患者,在四周活检的价值不大。既往研究多次证实,NET开始后2-4周的肿瘤Ki-67值>10%提示持续的细胞增殖对ET耐药,并且与激素受体阳性乳腺癌患者的复发风险增加相关,ACOSOG Z1031试验表明,这些肿瘤在换用到NAC后也具有相应的对化疗耐药,pCR率较低。


pCR与non-pCR在HR+/HER2-BC的预后指导价值上尚有争议,因此本研究把NCT手术后肿瘤残余负荷(RCB)指数一并纳入分析。与ACOSOG Z1031结果相似,在内分泌治疗不敏感的人群中,换用补救化疗后诱导的pCR率非常低,且大多数患者肿瘤残余负荷也比较大。新辅助内分泌治疗2-4周后重新检测Ki-67作为治疗敏感与否的指标目前逐渐得到大家认可,对于新辅助内分泌耐药这部分患者,从分子分型上本身对化疗天然不敏感,下一步如何通过有效的生物学信息,获得有效方案,可能是我们未来一段时间继续努力的方向。


专家简历

刘蜀

贵州医科大学附属医院乳腺外科

主任医师, 硕士生导师

医学博士,医学美容主诊医生,国家级二级心理咨询师

中国临床肿瘤协会(CSCO)乳腺专业委员会委员

中国抗癌协会乳腺癌(CBCS)专业委员会青年委员

中国医师协会肿瘤分会乳腺癌学组委员

中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会委员暨乳腺癌多学科诊疗学组常委

中国医疗保健国际交流促进会乳腺疾病分会委员

中国妇幼保健协会乳腺病专业委员会常委

中国光华科技基金会长江学术带乳腺联盟副主任委员

北京癌症防治协会乳腺癌专业委员会青年委员

贵州省抗癌协会乳腺癌专委会副主任委员

贵州省抗癌协会乳腺癌专委会青委会副主任委员兼秘书

贵州省乳腺疾病专科联盟副理事长兼秘书长

贵州省整形美容协会乳腺整形分会副主任委员

贵州省健康管理协会常务理事


专家简历

丁彧

硕士研究生

贵阳市妇幼保健院乳腺科医师

贵州省抗癌协会乳腺专业委员会青年委员会委员

贵州省整形美容协会乳房整形专业委员会委员

YBCSG委员

参与国家自然科学基金课题研究一项

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版面编辑:洪山  责任编辑:彭伟彬

本内容仅供医学专业人士参考


阿贝西利

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