该IIb期研究是一项开放标签、多中心、单臂研究，研究结果首次于2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上发布^[2]。研究纳入了220例经中心实验室使用肿瘤组织检测确诊的、携带EGFR T790M突变的、既往接受一/二代EGFR-TKI进展或原发性EGFR T790M突变的、局部晚期或转移性NSCLC受试者，接受伏美替尼80mg每日一次口服治疗。研究允许无症状和稳定的CNS转移、ECOG PS 0~2分的受试者入组。主要终点为ORR。次要终点包括DCR、PFS、OS和安全性。根据RECIST 1.1标准，采用盲法独立中心评估委员会（BICR）对可评估有效性分析集进行有效性评估。采用CTCAE 4.03版标准对安全性分析集进行安全性评估。在基线、6周后和疾病进展时使用第二代基因测序（NGS）对ctDNA进行评估，以探索伏美替尼的疗效预测因子和耐药机制。

从2018年6月4日至2018年12月8日，共220例受试者接受了伏美替尼治疗，所有受试者均纳入有效性和安全性分析。至数据截止时间2020年1月29日，71（32%）例受试者仍在接受治疗。中位随访时间为9.6个月（范围0.7-19.4）。

“从I期的剂量爬坡到IIa期的扩展研究，再到IIb期关键注册临床研究，伏美替尼的临床研究稳扎稳打，遵循国际标准，严格按照国家药品监督管理局《药品临床试验质量管理规范》开展。” 牵头开展伏美替尼Ⅰ期、Ⅱa期、Ⅱb期关键临床研究的中国癌症基金会理事长、中国医学科学院肿瘤医院副院长石远凯教授介绍。

伏美替尼的IIb研究纳入了ECOG PS评分2分（4%）和原发性T790M突变（3%）受试者，L858R突变（38%）和基线CNS转移（48%）的受试者比例相对较高；既往接受1/2/≥3线系统治疗的受试者分别为74%/17%/6%。石远凯教授表示，“在L858R人群以及既往接受2线及2线以上人群比例相对较高、而且近一半（48%）受试者基线具有CNS转移的情况下，伏美替尼ORR仍达74%（163/220，95% CI 68–80），DCR高达94%（206/220，95% CI 90–97），中位PFS达到9.6个月（95% CI 8.2–9.7），疗效数据令人鼓舞。”

伏美替尼治疗EGFR T790M突变阳性局部晚期或转移性NSCLC的I期剂量递增研究和I/II期剂量扩展研究的疗效和安全性数据已于2020年6月发表于《胸部肿瘤学杂志（JTO）》^[3]。其中I/II期剂量扩展研究纳入了116例EGFR T790M突变阳性、ECOG PS 0~2分的NSCLC受试者，包括了无症状和稳定的CNS转移受试者。给予不同剂量的伏美替尼（40mg/d、80mg/d，160mg/d，240mg/d）治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

在今年召开的第21届世界肺癌大会 （World Conference on Lung Cancer， WCLC 2020）上，公布了伏美替尼治疗EGFR T790M突变阳性局部晚期或转移性NSCLC的I/II期剂量扩展研究的CNS转移人群数据^[4]。结果显示， 80mg伏美替尼组CNS ORR为60.0%，而160mg 伏美替尼组CNS ORR达到84.6%，CNS疾病控制率（DCR）100%，疗效具有临床意义。

不同剂量组CNS转移受试者疗效结果^[3]

（数据截止日期：2020-01-29）

缩写：CNS， 中枢神经系统；cEFR，CNS可评估疗效集；cFAS，CNS全分析集；ORR，客观缓解率；DCR，疾病控制率；PFS，无进展生存期 ; NR ， 未达到

此次《柳叶刀·呼吸医学》 全文刊登的伏美替尼IIb期研究所显示的治疗CNS转移NSCLC人群的结果与I/II期扩展研究结果一致。在220例入组IIb期研究的受试者中，80mg 伏美替尼治疗基线可测量CNS转移灶受试者中（cEFR人群，n=29）的CNS ORR为66%（95%CI 46-82），CNS DCR高达100%。在基线时具有可测量和/或不可测量CNS转移灶的受试者中（cFAS人群，n=87），伏美替尼治疗的CNS PFS为11.6个月（95%CI 8.3-13.8）。

伏美替尼I/II期扩展研究以及IIb研究数据结果为伏美替尼用于CNS转移NSCLC受试者的治疗提供了有力支持。

在IIb期研究中，26%的受试者观察到≥3级不良事件（AE），其中11%为治疗相关，各单项≥3级治疗相关不良事件均不高于1%。治疗相关腹泻和皮疹发生率较低，分别为5%和7%，且均为1~2级，体现出伏美替尼对较高的安全性。最常见≥3级治疗相关的不良反应主要为谷草转氨酶升高（1%）、谷丙转氨酶升高（1%）、γ谷氨酰转肽酶升高（1%），目前未发现预期外的特殊不良事件。

2013年8月，《柳叶刀·肿瘤学》刊登由石远凯教授作为第一作者、孙燕院士作为通讯作者的中国原研第一代EGFR-TKI头对头对比进口第一代EGFR-TKI吉非替尼二、三线治疗晚期NSCLC的III期临床研究结果，该研究被誉为“开创了中国抗癌药研发的新纪元”。时隔8年，中国原研第三代EGFR-TKI的研究结果荣登《柳叶刀·呼吸医学》。

2019年12月17日，我国药品监督管理局正式受理了伏美替尼的上市申请并纳入优先审评。2021年3月3日，伏美替尼正式在中国获批上市，获批上市的适应症分别写入了《IV期原发性肺癌中国治疗指南（2021年版）》^[5]和《肺癌脑转移中国治疗指南（2021年版）》^[6]。

随着伏美替尼上市并荣登《柳叶刀·呼吸医学》，国内EGFR突变阳性NSCLC的靶向治疗选择将再次迎来新的改变，万众瞩目中，新的EGFR-TKI用药格局将会有怎样的变化？此次伏美替尼Ⅱb期研究的PI怎样看待其带来的进展？EGFR-TKI未来的研发方向又将何去何从？中国未来的新药自主创新之路将去往何方？3月29日（周一）晚19:00，“伏美替尼荣登《柳叶刀·呼吸医学》大咖风云会”隆重举行！研究总PI、肺癌领域专家及药企CEO共议中国创新药企的飞速发展，见证肺癌治疗格局的迭代变更！