对于HER2阳性早期乳腺癌患者来说，目前12个月的曲妥珠单抗辅助治疗是标准方案，但一些研究结果发现，缩短疗程治疗（6m或9w）也能使患者获得较好的生存。本届ESMO大会上，一项meta分析将5项研究（PERSEPHONE、PHARE、HORG、SOLD和Short-HER）相关数据进行了汇总。肿瘤瞭望特邀青岛大学附属医院王海波教授对该项研究进行了介绍及点评。
编者按：对于HER2阳性早期乳腺癌患者来说，目前12个月的曲妥珠单抗辅助治疗是标准方案，但一些研究结果发现，缩短疗程治疗（6m或9w）也能使患者获得较好的生存。本届ESMO大会上，一项meta分析将5项研究（PERSEPHONE、PHARE、HORG、SOLD和Short-HER）相关数据进行了汇总。肿瘤瞭望特邀青岛大学附属医院王海波教授对该项研究进行了介绍及点评。
★研究简介★
5项非劣效RCTs个体患者治疗数据meta分析，以探索缩短单药辅助曲妥珠单抗治疗HER2阳性早期乳腺癌的治疗疗程
本研究属于荟萃分析研究，探究了是否可以通过短程（曲妥珠单抗辅助治疗持续时间低于12个月）的抗HER2治疗达到非劣效性（NI）结果，其选定了5项NI随机对照试验——PERSEPHONE、PHARE和HORG研究比较了12m与6m；SOLD和Short-HER研究比较了12m与9w。主要终点为无侵袭性疾病生存期（IDFS）。次要结局是远处无复发生存期（DRFS）、总生存期（OS）、乳腺癌特异性生存期（BCSS）、意向治疗分析（ITT）。随机效应模型评估了患者和肿瘤特征、治疗和试验的预后效应。使用Cochran Q统计评估研究之间的异质性。
荟萃分析选定研究
尽管对于5项研究总体患者的分析显示并未达到1.19的界值，但是对于12m vs 6m的三项研究则存在非劣效的统计学差异——5年IDFS率分别为89.26%和88.56%，只有0.7%的IDFS率差异，并且具有统计学意义（p=0.02）。这可能意味着，对于低风险的早期乳腺癌患者而言，6个月的曲妥珠单抗的标准治疗就已经足够了。
荟萃分析结果
对于12个月与小于12个月（合并5项试验）的患者，5年IDFS率分别为88.46%和86.87%。治疗的校正HR为1.14（95%CI：0.88～1.47），非劣效性p=0.37；对于12m与6m，5年IDFS率分别为89.26%和88.56%。治疗的校正HR为1.07（90% CI：0.98～1.17），非劣效性p=0.02；对于12m与9w，5年IDFS率分别为91.40%和89.22%，治疗的校正HR为1.27（90% CI：1.07～1.49），非劣效性p=0.56。所有5项试验的Cochran Q均为5.5，比较12m与6m的3项试验为0.91，比较12m与9w的2项试验为1.1。
曲妥珠单抗辅助治疗持续6m的疗效非劣效于12m，但9w的疗效未达非劣效。
★专家点评★
王海波教授：目前12个月的曲妥珠单抗辅助治疗是标准治疗，但与6个月治疗相比，12个月治疗可能仅能带来0.7%的获益。尽管如此，部分患者可能存在担心疗效降低的想法，进而更倾向于12个月的治疗，然而经济条件不佳的患者毫无疑问会更倾向于6个月的治疗。总体而言，相对低危的早期乳腺癌患者可以结合个体化因素与临床医生共同决定治疗曲妥珠单抗辅助治疗时长。
本研究的结果引起了临床专家的激烈讨论——部分专家认为当前对高风险/低风险的判别还不够成熟，临床上目前还是通过病理学的指标来界定患者属于高风险还是低风险，因此获益患者群体不够明确。
2006年，FDA/EMA批准曲妥珠单抗辅助治疗适应症，我们随即开始在曲妥珠单抗治疗时长中进行了很多探索。关于曲妥珠单抗辅助治疗同时有4项大规模的国际多中心的临床试验，包括NCCTG、BCIRG还有HERA试验等。4项临床试验的结果都在新英格兰医学杂志上发表，采取的治疗策略是曲妥珠单抗与化疗药联合，或者在化疗结束以后序贯曲妥珠单抗治疗，辅助治疗的时间都是1年，所以一年曲妥珠单抗是辅助治疗的绝对标准疗程。但较高的治疗费用推动学术界希望缩短辅助治疗疗程，随即出现了Short-HER/SOLD/PHARE等一系列研究，也存在非劣效边界过大的问题（超过1.25），并且一直没有得到统计学阳性结果，直到2018年ASCO上报告的PERSEPHONE研究，探讨了6个月对12个月曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌，我们看到了跟以往不太一致的结果。
PERSEPHONE研究是一项随机、多中心的Ⅲ期临床研究，在4088例HER2+早期乳腺癌女性患者中，观察6个月曲妥珠单抗辅助治疗是否非劣于12个月的标准治疗，中位随访4.9年，两组4年DFS均为89%（95%CI：88％～91％），HR为1.05（95%CI：0.88～1.25），研究达到了预设的非劣效终点。安全性方面，6个月组心脏不良事件发生率低于12个月组，因心脏毒性而停止曲妥珠单抗治疗的患者分别为4%和8%（P＜0.0001）。虽然这是目前唯一一项证明短周期治疗非劣效性的数据，但试验设计时允许两组之间存在3%的差异，我们不得不思考这对患者是否有价值和意义。并且研究中纳入的低危HER2阳性早期乳腺癌，对高危人群的复发风险可能存在“稀释”作用，分层略显不够“精准”，具体设计和亚组获益情况有待更为细致的分析。
至于哪些患者能够缩短抗HER2治疗时间，也需要更多研究去探索。这个纳入了4000名患者的试验确实是我们看到的最大试验，两组患者在4年时的事件数据非常相似。这意味着，有一大群患者可能可以用更少的治疗。我们需要为低风险患者（淋巴结阴性/HR阳）和有心脏危险因素的患者以及一年不能耐受或者经济不允许中考虑这个因素。
在我国，曲妥珠单抗2017年进入国家医保目录，价格降幅达69%，大大降低了患者的经济负担，相关卫生经济学指标已经得到认可，并且使更多的患者接受标准治疗，走向治愈。
曲妥珠单抗1年标准治疗明确后，我们仍需要思考的是，对于危险度高的患者，是否需要后续强化治疗，而对于危险度低的患者，是否都需要1年曲妥珠单抗治疗，本荟萃分析确实给我们带来了深入的思考。但是能否改变临床实践，尚需更多的循证证据和专家共识。
专家简介
王海波教授
青岛大学附属医院，乳腺病诊疗中心主任，博士生导师
中国临床肿瘤协会乳腺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国医师协会乳腺专业培训专家委员会常务委员
中国医师协会微无创委员会乳腺分会副主任委员
中国医药教育协会乳腺疾病分会常务委员
中国医学促进会乳腺整形分会常务委员
山东省抗癌协会乳腺癌分会副主任委员
青岛市医学会乳腺专业分会主任委员
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