编者按：2021年12月11-14日，全球血液学领域的年度盛典——第63届美国血液学会年会（ASH）即将拉开帷幕。回首过去的一年，新冠疫情仍然笼罩全球，它改变了世界，也改变着我们对自己的认知。2021，注定是不平凡的一年！在本届ASH大会上，中国学者的研究遍地开花，收获了累累硕果，让我们看到中国医生的坚韧和强大。本次大会报道，《肿瘤瞭望》特别推出“瞭望ASH·中国研究者说”，邀请这些榜上有名的中国研究者，通过小视频与大家“亲切会面”，介绍研究的来龙去脉、所思所想。

 

本期我们荣幸地邀请到北京同仁医院血液科王亮教授，分享团队关于BTK抑制剂用于治疗玻璃体视网膜淋巴瘤的11例患者随访报道。该项研究结果显示，在VRL患者中，BTK抑制剂具有较高安全性、耐受性和有效性。

 

■ 题目：Targeting Bruton Tyrosine Kinase for the Treatment of Vitreoretinal Lymphoma: Report of 11 Consecutive Patients

 

■ 摘要编号：1421

 

 

原发玻璃体视网膜淋巴瘤（VRL）是一种罕见的眼内恶性肿瘤，属于中枢神经系统淋巴瘤（CNSL）的一种，同时与淋巴瘤的中枢神经系统进展密切相关。该类淋巴瘤目前尚无标准治疗方法，临床实践中通常采用玻璃体内甲氨蝶呤联合/不联合全身化疗的方案。BTK 是 B 细胞增殖过程中的重要效应分子。VRL以及原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）通常为弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)中 的活化 B 细胞样 (ABC) 亚型，且常常伴随CD79B 和 MYD88 突变，这提示这类患者或可从BTK 抑制剂中获益。前期研究已发现，BTK抑制剂能够穿透血脑屏障，在 CNSL患者中的治疗总反应率可达60-90%，在初治以及复发难治DLBCL-ABC亚型患者中取得了较好疗效。然而，BTK 抑制剂是否能穿透血眼屏障、为VRL患者带来益处仍然未知。

 

 

在本回顾性研究中，共11 名VRL患者接受了BTK抑制剂单药治疗（zanubrutinib 160mg 每天两次，或 orelabrutinib 150mg 每天一次），计划治疗时间为2年，或直到发生疾病进展或不可接受的毒性（以首先发生为准）。所有入组患者均需行玻璃体活检，病理证实为玻璃体视网膜DLBCL，并行PET-CT排除淋巴瘤全身受累。既往已接受治疗或同时并发CNSL的患者均可入组。在治疗开始后一个月、以及之后每三个月或出现症状时，我们使用细胞因子微球检测技术(CBA)检测前房中的细胞因子水平（包括 IL-10 和 IL-6）。每次随访时，患者均需进行眼底照相和光学相干断层扫描 (OCT)。每三个月需行头颅磁共振成像（MRI）评估。本研究经北京同仁医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

 

 

2020年5 月起，本研究共纳入11 名 VRL 患者，其中 5 名为参加“zanubrutinib 治疗 VRL 的疗效和安全性”前瞻性研究（ChiCTR2000037921）病例，另外 6 名患者则接受了超说明书用药治疗，本研究分析了这11 名患者的治疗效果。11名患者男女比例为7：4，中位年龄为61岁（41-73岁）。3 名患者为已经接受过治疗的PCNSL患者，在VRL复发时为中枢完全缓解（CR）状态；1名患者（YSX2）的PCNSL和VRL同时处于复发状态。其余 7 例患者均为孤立性 VRL，其中 3 例为新发 VRL，另外 4 例患者既往已接受过多次玻璃体内甲氨蝶呤治疗，在BTK抑制剂治疗时为疾病复发状态。详细疗效如图1所示。除一名患者外，所有患者在接受BTK抑制剂治疗1个月后均达到CR——表现为眼部症状消失，OCT浸润病变消失，IL-10水平恢复正常。一名患者（YSX2）在治疗2个月后因出现中枢疾病进展而退出研究，但其眼部症状得到显著改善。中位随访7.5（4-15）个月时，4 名患者出现疾病进展（表现为局部进展，无颅内转移或复发），无进展生存期 (PFS) 分别为 2、7、7.5 和 9 个月；其余7名患者均获得持续CR。4名接受 zanubrutinib 超说明书用药治疗的患者因经济原因停用 BTK抑制剂，并在最后一次随访前保持CR状态。一名患者（YSX1）在治疗2月后停用BTK 抑制剂，并在未进行任何其他治疗的情况下，5.5 个月后出现疾病复发。总体上，BTK 抑制剂耐受性良好：11例患者中，3例患者出现 1 级瘀斑，1例出现 3 级高血压，1例出现 2 级关节痛，2例出现 1 级肝功能异常。没有患者因不良事件而停药，一名患者因高血压未控制而减低BTK剂量。截至目前，所有患者均为存活状态。

 

 

总体上，相比于玻璃体内甲氨蝶呤注射的传统治疗方案，靶向 BTK用于VRL患者具有较高的有效性和可行性。本研究为VRL这一罕见疾病治疗方案的转变提供了基础，后续，我们还需要更多精心设计的大队列、前瞻性临床试验来对其疗效和安全性进行验证。

 

 

原发玻璃体视网膜淋巴瘤（VRL）是一种临床上非常罕见的眼内淋巴瘤，属于中枢神经系统淋巴瘤的特殊亚型，发病率极低。据流行病统计，美国每年新发VRL约50例左右，法国每年新发10-20例。同仁医院每年确诊30-40例VRL，人数相对较多，因此我们针对这一人群进行了一些研究。VRL总体生存率不太乐观，中位OS约为5年。初始仅有眼部受累的VRL患者，如果不针对脑部进行预防性治疗，则50%-90%患者可能在2年左右进展为中枢神经系统淋巴瘤，后续生存时间则非常短。传统治疗方案中，如果患者为单眼发病、且无中枢侵犯，眼科倾向于采用单眼局部注射小剂量甲氨蝶呤（每周两次→每周一次→每月一次，每年共需注射25次），且患者需要住院接受治疗，治疗过程较为繁琐。当患者双眼受累时，则必须进行中枢神经系统预防——传统方案为大剂量甲氨蝶呤为基础的方案，但是目前尚无高级别循证医学证据。我们考虑到VRL属于PCNSL的一个特殊亚型，PCNSL中50%-60%为MCD亚型（存在MYD88突变），而MCD亚型存在一个非常好的治疗靶点——即Bruton激酶。针对该靶点的BTK抑制剂单药治疗PCNSL有效率高达60%-80%，因此临床上已经将BTK抑制剂用于初治及复发难治PCNSL的治疗。依据这些前期基础，我们提出了设想：在这些VRL患者中，能否采取口服BTK抑制剂取代甲氨蝶呤眼内注射的传统方案？因此我们进行了尝试。此次，我们将前瞻性研究中的部分病例及一些回顾性病例汇总，对11例VRL患者应用BTK抑制剂治疗的结果进行了报道。11例中，有4例为眼内注射治疗后局部复发的患者，其余7例为初治VRL患者。我们采用国产泽布替尼或诺诚健华的奥布替尼，计划治疗2年或中间发生疾病进展或不可耐受的毒性反应为止。所有患者用药1个月时均接受疗效评估，包括眼底镜检查、OCT超声以及房水中细胞因子检查（包括IL-6和IL-10）。治疗1月时，10/11例患者均取得了完全缓解，1例患者虽然出现中枢复发，但是其眼部病灶缓解良好。所有患者中位随访7.5月后，4/11例患者出现疾病进展，均为眼部病灶进展，出现时间分别用药后2个月、7个月、7.5个月和9个月；且这些患者均未出现中枢神经系统侵犯。虽然我们的随访时间尚短，但是初步数据提示，未来BTK抑制剂有望取代反复眼内注射的治疗方案。未来，我们会继续扩大样本量、得到更加确凿的证据。安全性方面，患者的总体耐受性良好。虽然少部分患者出现不可耐受的高血压，但通过将其使用的泽布替尼替换为奥布替尼后，患者又继续接受了治疗。也有患者出现皮肤瘀斑或皮下出血——这是BTK抑制剂较为常见的不良反应，一般不会有大出血的风险，较为可控。因此，我们这项研究尝试改变了VRL的传统治疗模式，一旦证实有效，将为这些患者的治疗带来极大便利性，并起到一箭双雕的作用——既能控制眼部病灶，又能够预防中枢侵犯，因为对于患者是一项很好的选择。

 

参考文献：

 

Liang Wang， Wenxue Guan， Xindi Liu， Hong Wang， Xiaoyan Peng; Targeting Bruton Tyrosine Kinase for the Treatment of Vitreoretinal Lymphoma: Report of 11 Consecutive Patients. Blood 2021; 138 (Supplement 1): 1421. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2021-144657

 

专家简介

 

王亮教授

 

首都医科大学附属北京同仁医院 血液科 主任

 

主任医师，硕士生导师，医学博士

 

入选2020年度“北京市医管局青苗计划”

 

入选2020年度“同仁医院青年杰出人才”计划

 

荣获“敬佑生命·2017荣耀医者-青年创新奖”

 

中华医学会血液学分会第十一届青年委员会委员

 

中国抗癌协会肿瘤与微生态专业委员会血液学组副组长

 

中国医药教育协会骨髓瘤专业委员会常务委员

 

北京癌症防治学会淋巴瘤免疫治疗专业委员会常务委员

 

北京围手术期医学研究会血液专业委员会常务委员

 

北京医师协会内科专科医师分会理事

 

擅长淋巴瘤等血液系统恶性肿瘤的诊治

 

主持国家自然科学基金3项，发表SCI 40余篇