在这次SABCS大会上，复旦大学附属肿瘤医院张剑教授（第一作者）、胡夕春教授（通讯作者）团队的一项探讨新型ADC类药物ARX788用于经多重治疗HER2阳性转移性乳腺癌的Ⅰ期研究入选本次会议的壁报讨论环节（摘要号：PD 8-04）。本期“瞭望SABCS·中国研究者说”特邀张剑教授介绍和点评该研究如下。

 

 

张剑教授

 

复旦大学附属肿瘤医院主任医师

 

肿瘤内科行政副主任/一期病房医疗主任

 

上海市“医苑新星”杰青人才获得者

 

长江学术带乳腺联盟 YBCSG  主委

 

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会  常委

 

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会  副召集人

 

上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会  候任主委

 

中国研究型医院协会乳腺专业委员会青委会  副主委  国家抗肿瘤药物临床应用监测青委会  副主委

 

乳腺癌整合防治全国专家委员会青委会  副主委

 

上海市抗癌协会肿瘤药学专业委员会  副主委

 

CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会  常委

 

CSCO青年专家委员会  常委 

 

CSCO乳腺癌专家委员会  委员

 

国家食品药品监督管理总局CDE首批化药临床兼职审评员

 

《Diseases ＆ Research》副主编

 

《Translational Breast Cancer Research》、《Gland Surgery》编委

 

第一/共同第一/通讯作者发表SCI论文40余篇（《Lancet Oncol》等）

 

荣获全国首届妇幼健康科技奖科技成果奖一等奖、上海医学科技奖一等奖、中国抗癌协会科技奖二等奖

 

 

Safety and anti-tumor activity of ARX788 in HER2-positive metastatic breast cancer patients whose disease is resistant/refractory to HER2 targeted agents (trastuzumab， ADCs， TKIs， and bispecific antibodies): ACE-Breast-01 trial results

 

ARX788在HER2靶向药物（曲妥珠单抗、ADC、TKIs和双特异性抗体）耐药/难治性HER2阳性转移性乳腺癌患者中的安全性和抗肿瘤活性：ACE-BREAT-01试验结果

 

背景：临床上大约有15-20%的乳腺癌存在HER2过度表达，是重要的癌症驱动因素。尽管HER2靶向治疗取得了巨大成功，但大多数转移患者仍会面临疾病进展。ARX788是一种抗体药物偶联物（ADC），由抗HER2单克隆抗体和微管蛋白抑制剂AS269组成，通过使用专有的EuCODE技术平台将非天然氨基酸结合到抗体中，从而与抗体特异性结合。1期研究ACE-BRAST-01（ZMC-ARX788-111[CTR20171162]）评估了ARX788在中国转移性HER2阳性乳腺癌患者中的安全性、药代动力学和疗效。

 

方法：ACE-BRAST-01是一项开放标签、单中心、剂量递增研究，采用3+3研究设计，对69例转移性HER2阳性乳腺癌患者给予静脉注射ARX788治疗（既往中位治疗线数为6，范围：2-17）。虽然ARX788 的最大耐受剂量（MTD）尚未确定，但本文报告了1.5 mg/kg的ARX788剂量。患者入组条件为：具有组织学记录的、不可治愈的、局部晚期或转移性HER2+（IHC 3+和/或FISH阳性）乳腺癌，既往经历过抗HER2治疗失败；ECOG体能评分≤1；适当的器官功能；无间质性肺病或其他重大肺病病史；未接受过包括肺实质病变放射治疗；无角膜炎、角膜疾病或活动性眼部感染史；无不稳定脑或脊髓转移；无曲妥珠单抗或ARX788任何成分过敏史。肺毒性的剂量限制性毒性（DLT）评估期为84天，所有其他毒性的DLT评估期为一个周期。研究人员使用RECIST 1.1评估疗效，使用NCI-CTCAE V.4.1评估安全性。

 

结果：在1.5 mg/kg Q3W队列中，19名患者获得临床缓解，确认的客观缓解率为66%（19/29，95%CI：45.7%~82.1%），中位持续缓解时间为14.4个月（95%CI：9.0~NA）。29例患者的疾病控制率（CR+PR+SD）为100%。所有患者（29/29，100%）除接受其他抗HER2治疗外，还接受过曲妥珠单抗治疗。患者既往接受过多线抗HER2靶向治疗，且ORR高达65-80%（表1）。ARX788通常是可耐受的，大多数不良事件为1级或2级，可控制。可观察到全身毒性较低（中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血、白细胞减少、恶心、呕吐、便秘、疲劳等发生率较低且级别较低）。截至2021年6月30日数据截止日期，未发生DLT或药物相关死亡。

 

表1. 既往不同抗HER2治疗方案患者经ARX788 1.5 mg/kg Q3W治疗的ORR

结论：在1.5 mg/kg剂量水平下，ARX788对其他HER2靶向治疗耐药/难治的患者具有强大的抗肿瘤活性，且总体耐受性良好，全身毒性较低。

 

 

这项ACE-BRAST-01研究入选了本次SABCS大会的的poster discussion环节，该研究主要探讨ARX788用于经过多重治疗的HER2阳性转移性乳腺癌的疗效和安全性。ARX788是一种特殊的ADC类药物，使用的是EuCODE技术平台的非天然氨基酸定点偶联技术，将AS269这样一种payload与HER2联合在一起。该研究共入组69例患者，DLT的观察期长达84天，比其他一般药物的观察时间更长，说明我们对此药的安全性，尤其是间质型肺炎给予了特殊关注，当然也将有助于观察到更多的不良事件发生情况。

 

首先，该研究取得的疗效结果是非常令人惊艳的。在入组患者既往治疗中位线序大6线，且包括抗HER2抗体、ADC、小分子TKI、双功能抗体等多重抗HER2治疗的情况下，29例经过1.5 mg/kg Q3W治疗的患者仍可获得高达66%的ORR，100%的疾病控制率，这样的疗效与既往治疗药物相比是非常高的，也体现了该药在未来有很好的开发和应用前景。

 

在进一步的随访过程当中，患者的PFS达到了14.4个月，通过与已经完成或正在进行的其他药物关键研究对比，我们有理由相信ARX788有可能会在和拉帕替尼+卡培他滨等其他二线治疗的对比中胜出；我们也将进一步积极探索其在HER2低表达以及脑转移患者中的疗效。

 

在ORR的亚组分析中可以看到，无论是经过HER2单克隆抗体治疗，还是经过HER2 ADCs、TKI、双特异性抗体治疗，ARX788的ORR均可达65%以上，个别甚至可达85%。这也证实ADC药物治疗的交叉耐药并不是能够完全体现出来，某种ADC进展后换用另一种ADC可能仍是有效的，因为不同ADC之间的payload和linker有所不同，技术平台也不一样。这为我们国内的新药研发也提供了更多的思路。