摘要

 

慢性淋巴细胞白血病主要发生于中老年人群，是一种具有特定免疫表型特征的成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征。慢性淋巴细胞白血病虽发展缓慢，但难以治愈，部分患者还可向弥漫大B细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤转化。近年随着布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的兴起，慢性淋巴细胞白血病的治疗发生了巨大变化。在过去的2021年，慢性淋巴细胞白血病的治疗又有了很多重要进展，《肿瘤瞭望》特别邀请南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）的徐卫教授，详细盘点慢性淋巴细胞白血病治疗方面的诸多进展。徐教授主要从三个方面总结了慢性淋巴细胞白血病治疗的进展，包括慢性淋巴细胞白血病有限期治疗的探索；高危慢性淋巴细胞白血病患者的新药治疗更具生存优势；复发难治慢性淋巴细胞白血病患者使用非共价结合BTK制剂、CAR-T细胞以及异基因造血干细胞移植治疗仍有较好获益。

 

 

徐卫教授：众所周知，BTK制剂的出现使得慢性淋巴细胞白血病的整体治疗模式发生了变化，由既往固定6个周期的免疫化疗治疗转变为BTK制剂的无限期治疗。这种无限期治疗在带来生存获益同时，也产生了一些未被满足的需求：首先由于无限期的治疗，有些患者无法耐受这种长期治疗；其次依从性较差，一部分来自患者主观上的依从性较差，还有一部分来自经济压力导致的依从性差；此外长期治疗后发生的更恶性克隆转化。鉴于此，目前关于慢性淋巴细胞白血病新药治疗的研究主要集中在如何将新药的无限期治疗转变成有限期的治疗。

 

2021年ASH会议上相关研究报道很多，其中最突出的就是GLOW研究，该研究采用新药伊布替尼联合维奈克拉的有限期治疗，与传统的瘤可然联合奥妥珠单抗的有限期治疗进行头对头比较，结果显示：新药的有限期治疗优于传统免疫化疗的有限期治疗，PFS具有显著优势；骨髓或外周血的MRD阴性率，尤其是10-5的MRD阴性率远远高于传统免疫化疗；对于具有高危因素的慢性淋巴细胞白血病患者，如IgHV无突变以及11q-的患者，其结果也不会受到影响；另外新药有限期治疗的MRD阴性保持情况也要显著优于传统免疫化疗的MRD阴性保持情况。

 

另一项较为突出的研究是CLL13研究，该研究在2021年ASH会议上公布了２个口头报告和１个壁报结果，该研究纳入的主要是年轻体力状态好的患者，旨在比较传统免疫化疗治疗（FCR方案或BR方案）与新药有限期治疗的疗效，新药治疗包括维奈克拉+利妥昔单抗、维奈克拉+奥妥珠单抗、维奈克拉+奥妥珠单抗+伊布替尼的固定时间治疗。研究结果显示，维奈克拉+奥妥珠单抗和维达克拉+奥妥珠单抗+伊布替尼固定时间治疗的15个月的MRD阴性率远远超过FCR/BR方案，甚至也超过了维奈克拉+利妥昔单抗方案。这项研究结果进一步证实，在新药时代仍可以进行固定时间治疗，但是要采用联合治疗，联合治疗的核心药物是BCL-2抑制剂维奈克拉，治疗后仍可取得非常高的MRD阴性率，其结果明显优于传统免疫化疗。

 

国产药物泽布替尼在2021年ASH会议上也报道了固定时间治疗的研究结果，该研究主要是针对具有17p-高危因素的慢性淋巴细胞白血病患者，治疗方案是泽布替尼联合维奈克拉的有限期治疗，结果显示二药联合的有效率达到97.2%，但由于中位随访时间只有12个月，所以还要等待更长随访时间的生存结果。

 

总体而言，BTK制剂联合维奈克拉±CD20单抗的有限期治疗，一定是慢性淋巴细胞白血病未来治疗的一个发展方向，但临床实践中如果要采用新药有限期方案进行治疗，我个人认为还需要更长时间的头对头研究结果，尤其是与无限期治疗的头对头研究结果，是否支持有限期治疗较无限期治疗更具优势，安全性更好，依从性更好。

 

 

徐卫教授：上面刚刚讲到对于具有高危因素（主要是17p-）的慢性淋巴细胞白血病患者采用泽布替尼联合维奈克拉治疗，有效率达到97.2%。2021年ASH会议上还报道了伊布替尼治疗高危慢性淋巴细胞白血病患者的6年结果，该研究显示伊布替尼对于17p-或p53基因突变患者具有显著优势。众所周知，2000年时德国研究就已显示，p53基因缺失慢性淋巴细胞白血病患者的中位生存只有33个月，但是新药BTK制剂，如首个BTK抑制剂伊布替尼单药或是伊布替尼联合利妥昔单抗治疗p53基因异常的复发难治或初治慢性淋巴细胞白血病患者的结果显示，6年PFS达到47%，6年OS为72%，后者意味着中位OS仍未达到，也就是说中位OS一定会超过6年。相比于既往不足3年的OS，新药对于具有高危因素的慢性淋巴细胞白血病患者而言，获益更加明显。

 

 

徐卫教授：关于复发难治慢性淋巴细胞白血病的新药治疗在2021年ASH会议上也有报道。中国的奥布替尼治疗复发难治慢性淋巴细胞白血病的33.2个月随访结果显示，有效率达到93.8%，最重要的是CR率达到26.3%，这是既往所有BTK制剂中最高的CR率，此外30个月的PFS率为70.9%。这些结果显示，奥布替尼具有一定的竞争优势。

 

部分复发难治慢性淋巴细胞白血病患者既往曾使用过结合型BTK抑制剂伊布替尼治疗（目前中国上市的BTK抑制剂均属于结合型BTK抑制剂，如伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼等），同时也使用过BCL-2抑制剂维奈克拉治疗，这种复发难治患者的治疗在临床实践中非常棘手。2021年ASH会议上报道了一项国际多中心回顾性病例分析，旨在评估这种双重暴露患者进一步治疗中采用哪种治疗方法疗效更好，使用的治疗方法包括非共价结合的BTK抑制剂如LOXO-305、PI3K抑制剂、异基因造血干细胞移植、CAR-T细胞治疗、免疫化疗如FCR、BR方案。总体而言，疗效最好的是CAR-T细胞治疗，有效率高达85.7%，其次是异基因造血干细胞移植，有效率是76.5%，再次之就是非共价结合的BTK抑制剂，有效率也高达75%。这三种治疗方法对于既往双重暴露患者都有较好的疗效。PI3K抑制剂疗效不是特别理想，有效率只有40.9%，免疫化疗的疗效最差，只有31.8%。就PFS而言，非共价结合BTK抑制剂的中位PFS还未达到，而异基因造血干细胞移植的中位PFS是11个月，PI3K抑制剂的中位PFS只有5个月，免疫化疗的中位PFS最短，只有3个月。上述数据显示，对于既往暴露于结合型BTK抑制剂和BCL-2抑制剂的复发难治患者，目前最好的治疗选择就是CAR-T细胞治疗以及非共价结合的BTK抑制剂，对于体力状态好的患者进行异基因造血干细胞移植也是比较好的选择。

 

总之2021年ASH会议上，对于慢性淋巴细胞白血病新药的有限期治疗还在探索阶段，但是显示出非常有前景的结果，新药的有限期治疗相较于传统免疫化疗的有限期治疗，在PFS和MRD阴性率方面均具有显著优势。但是目前缺乏新药无限期治疗和新药有限期治疗的头对头对比研究，因此我们非常期待CLL17研究，该研究主要是新药无限期治疗和新药有限期治疗的头对头比较，该研究结果会对新药有限期治疗的临床实践应用产生重要影响。对于高危慢性淋巴细胞白血病患者采用新药治疗的生存明显优于传统免疫化疗。对于复发难治的慢性淋巴细胞白血病患者，尤其是既往曾暴露于结合型BTK抑制剂以及BCL-2抑制剂的患者，可以考虑使用非共价结合的BTK制剂和CAR-T细胞治疗，对于体力状态好的患者还可选择异基因造血干细胞移植治疗。