编者按：子宫内膜癌是女性患者常见的癌症之一，且近年来其发病率在世界范围内呈上升趋势。晚期子宫内膜癌患者以铂类为基础的化疗失败后标准治疗方案尚不明确。在KEYNOTE-146研究中，仑伐替尼联合帕博利珠单抗显示出了较好的抗肿瘤效果。为探索晚期子宫内膜癌的标准治疗方案，美国学者开启了KEYNOTE-775研究，以探索靶向联合免疫治疗与医师选择的化疗方案的有效性和安全性。
子宫内膜癌的发病率在世界范围内呈上升趋势，大约10%～15%的子宫内膜癌患者首次诊断即为晚期。据报道，出现远处转移的患者5年生存率为17%。对于铂类化疗失败后的晚期或复发性子宫内膜癌，目前还没有一种治疗方案被全球接受为治疗标准治疗方案。靶向治疗和化疗的疗效有限，且有明显的毒性作用。
研究简介
在KEYNOTE-146研究中，既往接受过治疗的晚期子宫内膜癌患者，仑伐替尼联合帕博利珠单抗（PD-1抑制剂）显示出了良好的抗肿瘤活性；高级别不良事件可通过支持疗法和改变剂量进行处理，因不良事件停止治疗的发生率相对较低。基于此，研究者开展了KEYNOTE-775研究，在接受至少1次铂类治疗后疾病进展的晚期子宫内膜癌患者中，比较仑伐替尼+帕博利珠单抗联合治疗与医师选择的多柔比星或紫杉醇化疗的疗效和安全性。
研究者招募了年龄≥18岁且确诊为晚期、复发或转移性子宫内膜癌（除癌肉瘤和肉瘤外）的任何组织学亚型的女性患者。符合条件的患者在接受过一次以铂为基础的化疗方案后出现疾病进展，且既往未曾有VEGF靶向治疗或PD-1方案治疗史。如果一种铂类化疗作为新辅助或辅助治疗，患者可能已经接受过二线铂类化疗。对于既往接受的激素治疗无限制。其他纳入标准如下：根据RECIST 1.1版本，至少有一个可测量的病变；可用的活检标本，以确定MMR状态（缺陷[dMMR]或正常[pMMR]）；ECOG得分为0或1分。
2018年6月11日至2020年2月3日，共有827例患者（697例pMMR患者和130例dMMR）入组，并以1:1的比例随机分配到仑伐替尼（20mg，每日口服1次）+帕博利珠单抗组（每3周1次，每次200 mg，静脉给药；411例）或化疗组（多柔比星[每3周1次，每次60 mg/m2体表面积，静脉给药]或紫杉醇[每个给药周期包括4周，前3周每周1次，每次80 mg/m2，静脉给药，第4周停药1周]；416例）。两个主要终点是根据RECIST 1.1版本在盲法独立中心评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
研究结果
无进展生存期最终分析和总生存期第一次期中分析的数据截止日期为2020年10月26日。仑伐替尼+帕博利珠单抗组的中位随访时间为12.2个月，化疗组的中位随访时间为10.7个月。仑伐替尼+帕博利珠单抗组的中位PFS长于化疗组（pMMR人群：6.6个月vs. 3.8个月，进展或死亡的危险比（HR）=0.60，95%CI：0.50～0.72，P＜0.001；总体人群：7.2个月vs. 3.8个月，HR=0.56，95% CI：0.47～0.66，P＜0.001）（图1）。
△图1. 无进展生存期
仑伐替尼+帕博利珠单抗组的中位OS长于化疗组（pMMR人群：17.4个月vs. 12.0个月，HR=0.68，95%CI：0.56～0.84，P＜0.001；总体人群：18.3个月vs. 11.4个月，HR=0.62，95%CI：0.51～0.75，P＜0.001）（图2）。
△图2. 总生存期
在两个治疗组中几乎所有的患者（＞99%）在治疗期间都发生了不良事件，仑伐替尼+帕博利珠单抗组最常见的是高血压（64.0%），化疗组最常见的不良事件是贫血（48.7%）（表1），3级或3级以上的不良事件发生在88.9%接受仑伐替尼+帕博利珠单抗治疗的患者中，而化疗组患者中为72.7%。在仑伐替尼+帕博利珠单抗组和化疗组中，最常见的严重不良事件分别为高血压（4.2%）和发热性中性粒细胞减少（4.1%）。
表1. 在所有患者中，任何一个治疗组中发生率≥25%的任何原因导致的不良事件
研究结论
在这项Ⅲ期临床试验中，将仑伐替尼+帕博利珠单抗与内科医生选择的化疗进行比较，研究结果表明，在既往接受过铂类治疗后出现疾病进展的晚期子宫内膜癌患者中，无论在pMMR人群还是在总人群中，与治疗医师选择的化疗相比，仑伐替尼+帕博利珠单抗显著延长了患者的无进展生存期和总生存期。
参考文献：
Makker， Vicky et al. “Lenvatinib plus Pembrolizumab for Advanced Endometrial Cancer.” The New England journal of medicine vol. 386，5 (2022): 437-448. doi:10.1056/NEJMoa2108330
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