前言：AMG 510是第一款被批准用于治疗携带KRAS G12C突变的晚期NSCLC患者的靶向药物，结束了KRAS突变不可成药的历史。近期JCO杂志公布了第二款化合物——Adagrasib (MRTX849)治疗携带KRAS G12C突变的实体瘤患者的疗效及安全性。

 

 

KRAS突变占RAS家族的85%，约14%的肺腺癌患者、3~4%的结直肠癌患者及2%的胰腺癌患者携带KRAS G12C突变，MRTX849是一款针对KRAS G12C的口服小分子抑制剂，不可逆的与该位点进行结合。该药具有口服生物利用度高、半衰期长(约24小时)、组织分布广泛及入颅脑效果较好的特点。体外研究发现，给予固定剂量100mg/kg/天的该药物治疗，对多种实体瘤具有强烈的抑制作用。本研究旨在探索这一化合物在实体瘤中的药代、药动及初步疗效和安全性特点。

 

研究纳入年龄超过18岁的组织病理学或细胞病理学确认的不可切除或转移性实体瘤患者，患者携带KRAS G12C突变。有活动性脑转移患者不允许入组。安全性在患者口服药物的前28天内进行评估。该研究共入组25例至少接受一次研究药物治疗的患者，中位随访时间22.8个月。其中，非小细胞肺癌和结直肠癌患者分别入组18例和4例患者，中位治疗线数分别为3线和4线。前4例患者爬坡剂量分别为150 mg，每日一次；300 mg，每日一次；600 mg每日一次和1200 mg，每日一次。接受1200 mg，每日一次的患者，由于药物负荷过重，出现剂量限制性毒性，随后爬坡改为每日两次的方式，共计23例患者出现剂量限制性毒性。

 

爬坡设计

 

PK：给予单剂量600 mg随餐服用的治疗后，中位达峰时间为4.17小时，半衰期23.0个小时，在第一周期第八天达到稳态血药浓度。基于观察到的临床研究数据，后续推荐的给药剂量为600 mg口服，每日两次。

 

药代动力学数据

 

23例患者中，92%的患者出现任何级别治疗相关不良反应，3度及以上不良反应发生率为36%，包括恶心76%、腹泻72%、呕吐48%和乏力40%。在接受600 mg，每日两次的推荐治疗剂量的20例患者中，最常见的任何级别治疗相关不良反应为恶心80%、腹泻70%、呕吐50%、乏力45%，最常见的三度及以上不良反应发生率为疲乏15%。65%的患者因治疗相关不良反应需要治疗中断或剂量减低，20例接受推荐剂量的患者中，有16例非小细胞肺癌和2例结直肠癌。16例非小细胞肺癌患者中，15例可进行疗效评估，经过中位19.6个月随访后，患者的ORR为53.3%，中位DOR为16.4个月。接受后续推荐给药剂量的16例患者，中位PFS为11.1个月，6个月和12个月的PFS率分别为64.3和50%，中位OS未达到，6个月和12个月的OS率分别为73.3%和66.7%。

 

 

此外在接受标准剂量的结直肠癌患者中观察到了一例PR，响应持续时间为4.2个月；在接受标准剂量治疗的阑尾黏液腺癌患者中，观察到两例SD。

 

 

Adagrasib (MRTX849) 600 mg，口服，每日两次耐受性良好且在实体瘤中展现了一定的抗肿瘤活性。

 

参考文献：

 

DOI：10.1200/JCO.21.02752