ASCO 2022丨斯璐教授：MDM2抑制剂治疗皮肤肿瘤和实体瘤有重大突破-肿瘤瞭望

ASCO 2022丨斯璐教授：MDM2抑制剂治疗皮肤肿瘤和实体瘤有重大突破

作者:肿瘤瞭望日期:2022/6/12 19:30:56 浏览量:9590

MDM2/TP53通路是肿瘤发生发展的重要通路，众所周知，TP53是体内重要的抑癌基因，约50%的肿瘤发生了TP53突变，造成其功能失活。MDM2是p53的关键负调节因子，可以介导p53的降解，MDM2抑制剂可通过抑制MDM2的功能阻断p53的降解，可能恢复p53蛋白的功能。本次ASCO会议报道了KRT-232和APG-115两个小分子MDM2抑制剂在皮肤肿瘤，如黑色素瘤和Mercle细胞癌和实体瘤的疗效情况。

Part 1

药物背景

KRT-232是一种与MDM2相互作用的强效和选择性小分子口服抑制剂，KRT-232可激活P53水平以加速TP53野生型癌症中肿瘤细胞的死亡，目前已经进入治疗骨髓纤维化的全球3期临床试验，此前曾获得FDA授予治疗默克尔细胞癌和骨髓纤维化的孤儿药资格。

APG-115是由亚盛医药（中国）开发的小分子MDM2抑制剂，对MDM2具有高度结合亲和力，通过阻断MDM2-P53相互作用从而恢复P53肿瘤抑制活性，目前已在不可切除/转移性黑色素瘤或晚期实体瘤患者的2期临床试验中获得较好的结果。2021年ASCO年会数据显示，APG-115联合帕博利珠单抗治疗对PD-1/PD-L1抑制剂耐药黑色素瘤患者的疾病控制率（DCR）达60.9%，ORR达到17.4%。

Part 2

研究情况

1、口头报告 9506

Navtemadlin（KRT-232）在抗PD-1/L1治疗失败后的TP53WT梅克尔细胞癌（MCC）中的活性

MCC是一种罕见的侵袭性神经内分泌皮肤肿瘤，具有复发和转移的高风险。抗PD-1/L1治疗失败的转移性MCC患者的中位生存期约为4个月。在TP53WT MCC中，梅克尔细胞多瘤病毒（MCPyV）可激活MDM2抑制p53的抑癌基因功能。Navtemadlin是一种有效的、有选择性的、口服的MDM2抑制剂，通过恢复p53活性和诱导TP53WT肿瘤凋亡来克服MDM2失调。

截至2021 年11月30日，共入组31例，平均年龄66岁；52%的患者有内脏转移，71%的患者既往治疗≥二线。基线肿瘤样本分析显示，肿瘤突变负荷低、MCPyV阳性和无扩增MDM2基因的患者占比分别为100%、92%和100%。治疗相关紧急不良反应（TEAE）出现在100%患者中（其中68%为3/4级）。最常见的3/4级TEAE是血液相关：贫血（32%）、淋巴细胞减少（32%）、血小板减少（19%）。Navtemadlin剂量在≤180 mg时耐受性良好。接受180 mg 给药5天休息23天的患者，确认的ORR达到25%、加上非确认ORR达到38%，疾病控制率（DCR）达到63%；中位缓解时间未达到（6-16.2+个月），中位治疗缓解时间为4.1个月（1.2-7个月）。值得注意的是，一名患者在持续部分缓解（PR）后，在治疗2年后通过PET/CT证实获得完全缓解（CR）。180 mg将为PR2D并进一步评估。

研究显示Navtemadlin是第一个在既往抗PD-1/L1治疗失败的MCC患者中显示出良好单药活性的靶向药物。这项研究表明，上调p53通路是MCC的一种可行的治疗策略。

2、壁报讨论9517

新型MDM2/p53抑制剂alrizomadlin（APG-115）联合pembrolizumab在治疗成人/儿童实体瘤疗效的2期研究

截至2021年11月3日，共入组6个队列130例患者的结果如下：黑色素瘤（n=44，I-O失败）、非小细胞肺癌（n=26）、ATM突变（n=18）、脂肪肉瘤（n=17）、尿路上皮癌（n=13）和MPNST（n=12），给予Alrizomadlin口服150mg qod，吃2周，休1周，pembrolizumab 200mg，q21d。黑色素瘤总体队列的ORR为13%（2个CR，3个PR，共38个疗效可评估的患者），其中皮肤型和络膜黑色素瘤的ORR分别为24%（4/17，2CR+2PR）和9%（1/11）。MPNST队列中， ORR+SD>4个周期比例为40%（4SD/10）。在NSCLC、尿路上皮和脂肪肉瘤队列各有1例PR。3级不良事件超过5%的有血小板减少（23%）、中性粒细胞减少（10%）和贫血（7%）。共有16名患者因不良反应不耐受而停止治疗，其中6例与治疗相关，包括4级血小板减少症（n=3）、2级呕吐（n=1）、2级乏力（n=1）和2级可逆性后部脑病综合征（PRES；n=1）。共有10名患者报告了与治疗相关的严重不良事件：腹痛、乏力、结肠炎、粒缺伴发热、垂体炎、外周水肿、服药过量、PRES、肺栓塞、发热和血小板减少症各1例。

研究显示Alrizomadlin联合pembrolizumab耐受性良好，在多种肿瘤类型中显示出初步的抗肿瘤活性，并可能恢复对I-O类药物耐药或不耐受的患者的抗肿瘤作用。

Part 3

研究点评

正常生理状态下，P53蛋白表达水平很低，细胞受到外界刺激后，如DNA损伤，原癌基因刺激等，P53蛋白表达水平升高，稳定性增强。P53蛋白的抗肿瘤作用主要是阻滞细胞周期的G1/G0期，使细胞不能进入S期，从而抑制细胞的生长；同时，P53蛋白可以进入细胞核，与特异DNA结合并促进基因的表达，对细胞抑制因子基因起到转录激活的作用自TP53在1979年被首次报道以来，一直是最难开发的靶点之一，目前全球尚未批准一款靶向p53的有效手段治疗肿瘤。

目前，研究人员除了直接恢复P53蛋白的功能之外，也从P53信号通路的其它方面着手，本次ASCO报道的MDM2抑制剂阻断P53的降解就是从信号通路着手的。此外，还在开发基于PROTAC、mRNA等创新技术的潜在疗法，以及多种不同作用机制的联合疗法等等。