B-和T-淋巴细胞衰减因子（BTLA）是一种在B、T和NK细胞上表达的抑制性受体。在黑色素瘤患者来源的细胞体外试验中发现，BTLA和PD-1通路的共同阻断可显著增加肿瘤特异的杀伤性淋巴细胞的数量和功能，对于BTLA免疫检查点分子的阻断，可以进一步改善淋巴细胞功能，尤其是和抗PD-1单抗联合使用时，有可能进一步提高免疫检查点阻断治疗的疗效，扩大免疫治疗的受益人群。这也提示了BTLA通路在肿瘤微环境的激活是PD-1抗体的潜在耐药机制之一。
编者按：B-和T-淋巴细胞衰减因子（BTLA）是一种在B、T和NK细胞上表达的抑制性受体。在黑色素瘤患者来源的细胞体外试验中发现，BTLA和PD-1通路的共同阻断可显著增加肿瘤特异的杀伤性淋巴细胞的数量和功能，对于BTLA免疫检查点分子的阻断，可以进一步改善淋巴细胞功能，尤其是和抗PD-1单抗联合使用时，有可能进一步提高免疫检查点阻断治疗的疗效，扩大免疫治疗的受益人群。这也提示了BTLA通路在肿瘤微环境的激活是PD-1抗体的潜在耐药机制之一。
抗BTLA抗体icatolimab（JS004或TAB004）是一重组人源化IgG4κ单克隆抗体，具有铰链突变（S228P），可结合BTLA并阻断其与其配体HVEM的相互作用。在2022年6月3日-7日召开的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授（第一作者、报告人）和北京大学肿瘤医院朱军教授（通讯作者）领衔报道了一项关于icatolimab的首次人体研究（Hall A，北京时间2022年6月4日下午9:00 –上午12:00，大会摘要号：7578），旨在考察icatolimab单药或联合特瑞普利单抗在复发/难治性（R/R）淋巴瘤患者中的安全性和抗肿瘤活性。本刊特邀请马军教授为我们深入介绍该项研究的成果及其临床意义。
（ASCO2022大会壁报展示）
研究方法
该项开放标签、多中心临床研究（NCT04477772），首次在人体中评估了icatolimab 单药或联合特瑞普利单抗治疗R/R淋巴瘤患者的初步安全性和抗肿瘤活性（图1）。单药治疗部分，icatolimab以 1 mg/kg、3 mg/kg和 10 mg/kg（静脉滴注，Q3W）进行剂量递增，之后以3 mg/kg 和200 mg固定剂量扩展，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性；联合治疗部分，患者接受递增剂量的icatolimab（100 mg 和 200 mg）联合特瑞普利单抗（240 mg）治疗。剂量限制毒性（DLT）由安全性监察委员会进行评估。研究终点包括安全性、药代动力学和疗效。
研究结果
截至 2022年1月31日，研究共纳入31例R/R淋巴瘤患者，其中15例为霍奇金淋巴瘤，16 例为非霍奇金淋巴瘤。单药治疗部分包括剂量递增阶段9例，剂量扩展阶段16例；联合治疗部分剂量递增6例。中位年龄为40（范围21-70）岁，64.5%为男性患者。先前接受治疗线中位数为4，其中19例（61.3%）接受过抗PD-1/L1治疗。中位随访时间 22.7 周。
结果显示，在抗肿瘤活性方面：在单药治疗部分的 22 例可评估患者中，根据2014版Lugano评效标准观察到1例（滤泡性淋巴瘤）部分缓解（PR）和7例疾病稳定（SD）；在联合治疗部分的 5 例可评估患者中（均为接受抗 PD-1 抗体治疗后进展的患者），观察到2例PR（ORR 40%）和1例SD。
而在安全性方面，在单药治疗剂量递增阶段和联合治疗剂量递增阶段中均未观察到 DLT。29例（93.5%）患者发生治疗期间不良事件（TEAE），其中6例（19.4%）患者出现≥3 级TEAE。最常见的TEAE为贫血（29.0%）和发热（22.6%）。4例因治疗相关不良事件停药。单药治疗部分和联合治疗部分分别有10例（40.0%）和6例（100%）患者出现免疫相关AE，均为1或2级。
研究结论
该项研究结果表明，Icatolimab单药或与特瑞普利单抗联合治疗R/R 淋巴瘤，在评估的所有剂量水平均有良好的耐受性，并显示出初步临床疗效。
研究者说
淋巴细胞衰减因子（BTLA）是一个与PD-1/PD-L1相似的免疫检查点，其与配体结合后可抑制T细胞的活性；阻断BTLA与配体的结合，可以活化T细胞。Icatolimab是首个抗BTLA抗体。本研究探索了icatolimab在复发难治淋巴瘤中的有效性和安全性。初步的结果显示icatolimab在滤泡性淋巴瘤和经典霍奇金淋巴瘤等部分淋巴瘤亚型中表现出了一定的抗肿瘤活性。值得注意的是，icatolimab联合PD-1抑制剂时，表现出了较高的抗淋巴瘤活性，尤其是PD-1 抑制剂治疗后进展的患者也获得了较好地疗效。并且患者耐受性良好，不良反应均在可控范围内。令人关注的免疫相关不良反应均为1-2级。进一步的研究方向是探索icatolimab在其他淋巴瘤亚型中的疗效，例如T细胞淋巴瘤；以及icatolimab联合治疗的策略。
马军
主任医师，教授，博士生导师
哈尔滨血液病肿瘤研究所所长
中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长
亚洲临床肿瘤学会副主任委员
中国临床肿瘤学会白血病专家委员会主任委员
国家卫生健康委能力建设与继续教育中心淋巴瘤
专科建设项目专家组组长
中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会护理学组名誉顾问
1979年赴日本东京大学医学部留学，一直致力于血液系统的良恶性疾病的诊疗，特别以治疗白血病和淋巴瘤享誉业内。1982年在国内首先建立体外多能造血祖细胞培养体系，填补国内空白。自1983年至今应用维甲酸和三氧化二砷序贯疗法治疗急性早幼粒细胞白血病1200余例，10年无病生存率85%，达到了国际先进水平。先后在国内外刊物上发表论文200余篇，专著40余部， 获国家、省、市科技奖二十项。承担国家863重大科研项目8项，省、市级科研课题25项。
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