既往研究结果显示，对于接受辅助治疗的绝经前的激素受体阳性（HR+）乳腺癌患者来说，TAM+OFS能够提高其生存获益。2022年ASCO大会上，ASTRRA研究8年随访结果公布，再次证实了TAM+OFS可以提高绝经前乳腺癌患者的无病生存。《肿瘤瞭望》特邀上海交通大学医学院附属第一人民医院王玮医生、朱丽教授对该项研究结果进行了解读和点评。
编者按：既往研究结果显示，对于接受辅助治疗的绝经前的激素受体阳性（HR+）乳腺癌患者来说，TAM+OFS能够提高其生存获益。2022年ASCO大会上，ASTRRA研究8年随访结果公布，再次证实了TAM+OFS可以提高绝经前乳腺癌患者的无病生存。《肿瘤瞭望》特邀上海交通大学医学院附属第一人民医院王玮医生、朱丽教授对该项研究结果进行了解读和点评。
研究简介
研究背景：SOFT研究表明，他莫西芬（TAM）联合OFS可为绝经前的HR+乳腺癌患者提供生存获益，特别是对那些接受辅助化疗的女性。然而，对于接受过化疗和辅助TAM治疗的女性来说，绝经前的定义通常很难界定。化疗后大部分绝经前患者会经历一段化疗引起的闭经，针对绝经前妇女（尤其是完成化疗后）优化使用OFS的研究有限。基于此，ASTRRA研究结果的发布及更新为我们的临床决策提供更多的证据。
研究方法：ASTRRA是一项由研究者发起的、开放标签、前瞻性、随机、多中心、Ⅲ期试验。研究主要评估了对于绝经前状态或化疗后卵巢功能恢复的激素受体阳性乳腺癌患者，在基础TAM上联合2年OFS的疗效。入组人群分为两大类：接受化疗的患者，化疗结束3个月以内，检测FSH小于30mIU/ml以下认为处于绝经前状态，直接进入随机分组，分为他莫昔芬单药组和他莫昔芬+OFS组；另一类是化疗导致闭经的患者，先给予他莫昔芬，然后每6个月检测一次FSH，如在2年内恢复至绝经前状态的FSH水平，继续再接受分组，一组接受他莫昔芬单药，一组接受他莫昔芬+两年OFS。主要终点是比较TAM加OFS组和仅TAM组之间5年DFS的差异。次要终点是两组间的OS率。
图1. ASTRRA研究试验设计及试验过程
研究结果：2009年3月至2014年3月期间，共有1483例患者入组。在这些患者中，意向治疗分析纳入了1282例患者。其中635例被分配到TAM+OFS组，647例被分配到仅TAM组（图1右），两组在人口统计学和基线疾病方面平衡良好。在2018年ASCO大会上报道的首次分析数据显示，TAM+OFS组的5年DFS明显优于TAM单药组（91.1%vs.87.5%，HR：0.69；95%CI：0.48～0.97；P=0.033），且TAM+OFS组的5年总生存率也有获益（99.4%vs.97.8%，HR:0.31；95%CI：0.10～0.94；P=0.029）。
本次大会更新了其8年随访结果。中位随访106.4个月，TAM+OFS组的8年DFS率仍优于TAM组（85.4%vs.80.2%，HR：0.67，95%CI：0.51～0.87）。TAM+OFS组的DFS事件发生率低于TAM组（14.6%vs.25.1%），除局部区域复发及远处转移外，TAM+OFS组的对侧乳腺癌发生率较高（1.4%vs.0.8%），第二原发肿瘤的发生率较低（1.3%vs.2.6%）。
亚组分析显示，化疗后闭经且在6个月内恢复卵巢功能的患者，加用OFS获益明显，可降低其43%的疾病或死亡风险（HR：0.57，95%CI：0.40～0.79）；此外，40-45岁亚组和HER2阴性亚组加用OFS获益明显（HR值分别为0.5和0.7）。
两组之间的8年OS率无显著差异（96.5%vs.95.3%，HR：0.78，95%CI：0.49～1.25）。其他研究终点如无复发生存、乳腺癌特异性生存及无远处转移生存率方面均提示加用OFS获益（绝对值获益分别为4.1%、3.9%、4.3%和3.5%）。
本次更新的数据表明，随着时间的推移，在TAM治疗时联合2年OFS的生存优势是一致的，对于那些仍处于绝经前状态或化疗后卵巢功能恢复的患者，应考虑在TAM治疗基础上联合OFS。
研究结论：对于在完成化疗后仍处于绝经前或卵巢功能恢复的激素受体阳性乳腺癌患者中，与单独使用TAM相比，联合2年OFS可带来更好的生存结果。化疗后卵巢功能保留的患者加用2年OFS亦为一种新选择。
专家点评
与ASTRRA研究相比，SOFT研究有相似结论：在绝经前乳腺癌患者中，TAM联合5年OFS可显著改善预后。近期更新的SOFT研究结果显示，TAM+OFS显著提高8年DFS（83.2%vs.78.9%，HR：0.76，95%CI:0.62～0.93）和OS（93.5%vs91.5%，HR：0.67，95%CI：0.48～0.92）。亚组分析显示，年轻的患者（小于35岁）生存获益更明显。以上结果也进一步印证了既往Meta分析及早期研究结果。临床实践中，针对需接受化疗、相对高危和年轻患者，应考虑作为联合OFS治疗的人群。
但上述两个研究的设计仍有不同之处：SOFT研究招募了所有绝经前女性，不限制年龄，而ASTRRA研究为了排除自然绝经的影响把年龄限定在45岁以下的女性；其次，ASTRRA研究中所有患者均接受了化疗，亦代表了复发风险更高的人群；此外，SOFT研究OFS使用时长为5年，ASTRRA研究OFS使用时长为2年，目的是为了避免长期卵巢功能抑制带来的不良反应和进一步提高依从性。各研究均支持绝经前激素受体阳性乳腺癌患者在TAM基础上联用OFS，但在患者选择、最佳时机和最佳持续时间方面仍存在一定的争议。
本研究很好的反应了真实世界的实践模式。SOFT研究中在化疗结束后8个月内根据血清E2水平来评估卵巢功能。而本研究中，对于化疗后闭经的患者，根据血清FSH水平或月经出血史每6个月评估卵巢功能，持续2年。研究数据显示，在化疗后闭经的患者中，61%在6个月内恢复卵巢功能，31%在6-24个月内恢复，对于这一部分人群，恢复月经后进一步给予OFS联合治疗仍可获益！
专家简介
王玮
上海交通大学医学院附属第一人民医院甲乳外科
香港大学访问学者，医学博士，主治医师
北京癌症防治学会乳腺癌个体化诊疗及MDT专委会秘书长
上海社会医疗机构协会肿瘤学分会委员
上海市社会医疗机构协会乳腺专委会委员
获2021年上海交通大学“交大之星”研究基金，发表SCI及核心期刊论文近十篇
朱丽
上海交通大学医学院附属第一人民医院甲乳外科科主任
香港大学外科学硕士，上海交通大学外科学博士
主任医师，研究生导师，法国巴黎第七大学访问学者
北京癌症防治学会乳腺癌个体化诊疗及MDT专委会主委
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会副主委
上海市医学会普外科专科分会乳腺外科副组长
上海市医学会肿瘤学分会乳腺学组副组长
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专委会委员
中国研究型医院乳腺专业委员会常务委员
中国女医师协会乳腺疾病研究中心委员
北京癌症防治学会乳腺癌专委会青委常委
主持多项国家级及市级乳腺癌科研课题，在国际知名期刊JNCCN，CLINICALBREASTCANCER，ONCOLOGIST等发表SCI论文数十篇，牵头多项全国多中心乳腺癌临床研究
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