编者按：NCCN指南推荐PI3K抑制剂联合内分泌药物用于经内分泌治疗失败的PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌。Inavolisib（GDC-0077）作为一种PI3Kα特异性抑制剂和突变体降解剂，其抗肿瘤作用更强，但其长期的安全性值得关注。2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，一项来自加拿大的Ⅰ/Ⅰb期临床研究，初步评估了Inavolisib在单药治疗和联合哌柏西利和/或内分泌药物治疗PIK3CA突变、HR+/HER2-转移性乳腺癌中的长期安全性（摘要号：1052）。《肿瘤瞭望》邀请河南省肿瘤医院冯亚静医师对该研究进行了介绍，并特邀律慧敏教授进行点评。

 

1052——Long-term safety of Inavolisib (GDC-0077) in an ongoing phase 1/1b study evaluating monotherapy and in combination (combo) with palbociclib and/or endocrine therapy in patients (pts) with PIK3CA-mutated， hormone receptorpositive/HER2-negative (HR+/HER2-) metastatic breast cancer (BC).

 

Inavolisib（GDC-0077）在一项正在进行的、单药治疗和联合哌柏西利和/或内分泌药物治疗PIK3CA突变、HR+/HER2-转移性乳腺癌的Ⅰ/Ⅰb期研究中的长期安全性的评估

 

 

研究背景：PIK3CA基因编码IA类的p110催化亚单位，在HR+/HER2-乳腺癌中，PIK3CA突变率约为40%。Inavolisib是一种PI3Kα特异性抑制剂及突变体p110α的降解剂。在PIK3CA突变的HR+乳腺癌患者中，Inavolisib单药治疗或联合其他抗癌药物已初步显示出了较好的抗肿瘤活性。

 

研究方法：研究（NCT03006172）纳入接受含Inavolisib治疗≥1年的患者，组别分别为：单用Inavolisib（A组）；Inavolisib联合哌柏西利+来曲唑（B组）；Inavolisib联合来曲唑（C组）；Inavolisib联合氟维司群（D组）；Inavolisib联合哌柏西利+氟维司群（E组），Inavolisib联合哌柏西利+氟维司群+二甲双胍（F组：体重指数≥30和/或HbA1c≥5.7%）。给药剂量：Inavolisib 3mg、6mg、9mg或12mg，口服、日1次 (3+3剂量递增设计)；来曲唑2.5mg，口服，日1次；哌柏西利125mg，口服，日1次，第1-21天，停药7天；氟维司群：500mg，肌肉注射，4周1次，用药直至毒性不可耐受或疾病进展。按照NCI-CTCAE v4进行安全性评估。

 

 

研究结果：共纳入女性患者57例（截止时间2021.07.26；A-F组病例数N=1、18、6、12、15、5）；中位年龄59岁（31-85岁）；中位既往治疗线数2线（1-7线）。除2例患者为B组Inavolisib 3mg外，其余均被分配到了Inavolisib 9mg组（Ⅲ期研究推荐剂量）。

 

 

中位治疗时间为19个月（12-45个月）；Inavolisib中位累积剂量强度为95%。最常见的治疗相关不良事件（AEs≥20例/35%）为高血糖（68%）、口腔炎（68%）、中性粒细胞减少（58%）、腹泻（51%）、恶心（39%）、脱发（35%）和皮疹（35%）。最常见的治疗相关分级达到3-4级AEs（AEs≥2例/4%）为中性粒细胞减少（47%）、高血糖（16%）、白细胞减少（9%）、血小板减少（9%）、淋巴细胞减少（7%）、体重下降（4%）和低钾血症（4%）。

 

 

3-4级中性粒细胞减少、白细胞减少、血小板减少和淋巴细胞减少均在哌柏西利组。5级胸腔积液（与疾病进展相关）1例。因研究中39例（68%）出现≥1级AE，导致治疗改变，包括停药、减量、终止治疗，其中11例（19%）Inavolisib减量、2例（4%）因AE终止治疗（1例治疗相关的2级腹泻，1例不相关的3级脑血管疾病)。

 

 

AEs通常发生在前6个月，而在随后的治疗周期中逐渐减少。长期使用Inavolisib未观察到新的安全事件。

 

 

研究结论：这些数据表明了Inavolisib具有较好的长期耐受性。本研究中单独使用Inavolisib或联合内分泌抗肿瘤治疗至少1年患者，其安全性和总体人群相似。其更新数据将会持续关注。

 

 

HR+/HER2-乳腺癌中PIK3CA突变率约为40%。PI3K抑制剂联合内分泌药物在经内分泌治疗失败的PI3KCA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌中的疗效已得到临床证实。Inavolisib作为一种PI3Kα特异性抑制剂和突变体降解剂，其对PI3Kα的选择性更强，同时使PI3K异常表达信号通路无法被激活，从而更强力、更持久地抑制肿瘤细胞增殖和生长。Inavolisib联合内分泌治疗Ⅰ期研究初步显示较好的抗肿瘤活性，但其长期的安全性同样值得关注。

 

本研究结果显示，长期使用Inavolisib或/和联合内分泌治疗的安全性较好，和总体人群安全性报告相似。但该研究为回顾性研究，且样本量较小，Inavolisib联合内分泌治疗的长期安全性尚需进一步研究确认。

 

冯亚静 医学硕士

 

郑州大学附属肿瘤医院

 

河南省肿瘤医院 乳腺科

 

主要从事乳腺内科的综合治疗和临床研究

 

律慧敏 教授

 

郑州大学附属肿瘤医院

 

河南省肿瘤医院乳腺科 

 

中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专业委员会委员

 

中国女医师协会乳腺癌专业青委会常委

 

河南省抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会青委常委

 

河南省医学会乳腺病分会青年委员会委员

 

河南省生命关怀协会乳腺癌专业委员会委员