HER2阳性乳腺癌具有进展快、复发风险高、生存率低等特点，发展为中枢神经系统转移性疾病的风险很高，特别是脑转移。随着新型治疗药物及治疗手段的不断涌现，HER2阳性早期乳腺癌的治疗正走向治愈之路，但对于高危或具有高复发风险的HER2阳性乳腺癌患者，仍有未被满足的治疗需求。在刚刚落幕的第五届肿瘤精准诊疗高峰论坛暨第八届乳腺癌个体化治疗大会（2022 COMB）上，《肿瘤瞭望》有幸邀请到中国医学科学院肿瘤医院李俏教授，请她畅谈关于乳腺癌抗HER2治疗新选择的独到见解。
编者按：HER2阳性乳腺癌具有进展快、复发风险高、生存率低等特点，发展为中枢神经系统转移性疾病的风险很高，特别是脑转移。随着新型治疗药物及治疗手段的不断涌现，HER2阳性早期乳腺癌的治疗正走向治愈之路，但对于高危或具有高复发风险的HER2阳性乳腺癌患者，仍有未被满足的治疗需求。在刚刚落幕的第五届肿瘤精准诊疗高峰论坛暨第八届乳腺癌个体化治疗大会（2022 COMB）上，《肿瘤瞭望》有幸邀请到中国医学科学院肿瘤医院李俏教授，请她畅谈关于乳腺癌抗HER2治疗新选择的独到见解。
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肿瘤瞭望：抗HER2治疗是HER2阳性乳腺癌患者的治疗基石。您认为对于HER2阳性早期乳腺癌患者来说，术后患者抗HER2药物治疗时间应为多久？
李俏教授：对于HER2阳性早期乳腺癌患者，术后抗HER2治疗时间与所使用的药物有关。对于大分子单克隆抗体类药物，如曲妥珠单抗/曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗，目前标准疗程是1年。小分子靶向药物治疗方面，ExteNET研究探索了小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物奈拉替尼在接受曲妥珠单抗辅助治疗的HER2阳性早期乳腺癌患者后续治疗的疗效及安全性，结果显示，奈拉替尼辅助强化治疗改善了患者5年iDFS，提高了患者无病生存率。ExteNET研究结果证实，有淋巴结阳性等高复发风险的早期HER2阳性乳腺癌患者，可以考虑在1年曲妥珠单抗治疗基础上序贯奈拉替尼辅助治疗1年，即术后共进行2年的抗HER2辅助治疗。
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肿瘤瞭望：DESTINY-Breast03研究（DB-03研究）让我们看到了T-DXd在晚期二线治疗中的良好治疗效果，您如何看待其在一线治疗中的应用前景？
李俏教授：DB-03研究展示了第二代抗HER2靶向抗体偶联药物（ADC）T-DXd相比目前国际指南中的标准二线治疗T-DM1（第一代ADC）的巨大优势，其阳性结果为晚期HER2阳性乳腺癌二线治疗树立了新标准。T-DXd组和T-DM1组的PFS分别为超过25个月和6.8个月，相差近3倍；进展或死亡风险显著降低72%（HR 0.28，95%CI：0.22～0.37；P＜0.001），下降幅度前所未见。
T-DXd在二线治疗中取得如此亮眼的成绩，自然使人设想其能否在一线治疗中带来更好的获益。但目前曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶治疗依然是HER2阳性乳腺癌患者抗HER2治疗的“金标准”。根据DB-03研究数据，目前中国人群PFS时长约为14～15个月，T-DXd用于一线治疗可能会延长这一数值。
但对于晚期患者，不仅需要关注PFS，更要关注OS时长。在DB-03研究中，T-DXd组的OS已表现获益趋势（HR 0.55，95%CI：0.36～0.86，P=0.007）；ORR则提高了1倍多（79.7% vs 34.2%）。如果将T-DXd用于一线治疗，能否在延长PFS的基础上获得更长的OS，还需要更多数据来证明。目前一线使用T-DXd还缺乏数据支持，但辅助治疗阶段已广泛采用双靶治疗策略，在此背景下，如果患者辅助治疗结束后1年内就出现复发等情况，可以考虑采用以T-DXd为首的药物进行一线治疗，可能同时延长PFS和OS时长。
但需要注意，更早线使用T-DXd还会面临安全性管理问题。T-DXd不良反应在DB-03研究中表现为血液学毒性、胃肠道反应等。随着治疗时间的延长，对于长达1年以上的药物治疗，在更早线应用T-DXd如何管理其不良反应，也为临床工作带来一些挑战。
03
肿瘤瞭望：对于治疗过程中出现脑转移HER2阳性乳腺癌患者，在您的临床实践中，通常会考虑选择哪些抗HER2药物？
李俏教授：脑转移是HER2阳性乳腺癌患者常会面临的问题，往往预后较差，且缺乏有效的治疗手段。如何处理治疗过程中出现脑转移的HER2阳性患者，也是临床比较棘手的问题。既往大多数专家认为小分子TKI容易透过血脑屏障，对脑转移的效果更好，如现在可及的国内自主研发的吡咯替尼、之前可及性较好的拉帕替尼以及未来可能用到的图卡替尼，都是非常好的可选策略之一。目前，吡咯替尼、拉帕替尼、图卡替尼等小分子TKI都在脑转移人群中积累了不同样本量的数据，在PFS时长和ORR等指标方面也都展示了良好的结果。
此外，ADC类药物也展示了其在脑转移HER2阳性晚期患者中的疗效。有研究指出，T-DM1对比拉帕替尼联合卡培他滨，可以改善曲妥珠单抗耐药的晚期转移性乳腺癌和既往接受过放疗的没有症状的脑转移患者的OS。DB-03研究中，T-DXd对脑转移患者疗效出色，进展或死亡风险可降低62%（HR 0.38，95%CI：0.23～0.64），虽然下降幅度低于总人群的72%，但同样反映出T-DXd与T-DM1组间的极大差别。因此，接受过放疗或经过前期治疗的稳定性脑转移患者，由于血脑屏障相对开放，可以考虑与全身其他部位转移相类似的治疗策略，T-DXd就是有效的选择之一。
李俏 教授
副主任医师 硕导
中国医学科学院肿瘤医院 内科
中国研究型医院学会乳腺专业委员会青委副主委
北京健康促进会乳腺癌防治专家委员会主任委员
北京乳腺病防治学会青年学术委员会副主委
北京中西医慢病防治促进会乳腺癌整合防治专委会常委兼青委主委
全国卫生产业企业管理协会慢病防治分会理事
JCO中文版、《中华乳腺病杂志（电子版）》、《临床与病理杂志》编委、《中国医学前沿杂志》等审稿专家。
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