编者按：近年来，人表皮生长因子受体2（HER2）低表达越来越受到临床关注，随着ADC药物在HER2低表达乳腺癌患者治疗中的疗效确立，HER2低表达或将成为乳腺癌新的靶向治疗亚型。为更好地规范HER2低表达乳腺癌患者的临床诊疗，2023年南北汇·第五届中华乳腺肿瘤论坛上，肿瘤瞭望特邀请复旦大学附属肿瘤医院余科达教授、复旦大学附属肿瘤医院张剑教授、西安交通大学第一附属医院杨谨教授、中山大学肿瘤防治中心王树森教授围绕“HER2低表达乳腺癌患者临床药物运用序位”进行讨论。

 

张剑教授：DESTINY-Breast04是全球首个针对HER2低表达乳腺癌患者进行的随机对照、Ⅲ期研究，纳入了既往接受过1-2线化疗的HER2低表达转移性乳腺癌患者人群（HR+乳腺癌患者约480例和HR-乳腺癌患者约60例），其中HR-约占整体人群的10%（与流行病学数据一致），比较了T-DXd（5.4mg/kg）与医生选择的化疗（TPC，卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇）的疗效与安全性。

 

DESTINY-Breast04研究的主要终点是盲态独立中心审查（BICR）的HR+患者的中位无进展生存期（PFS）；关键次要终点包括所有随机化患者（包括HR+和HR-）BICR评估的PFS、HR+患者的中位总生存期（OS）和所有随机化患者（包括HR+和HR-）的OS；其他次要终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、安全性以及针对HR-患者探索性分析。其中主要研究终点和关键次要终点全部参与了一类错误α控制，所有人群（包含HR+和HR-人群）PFS和OS数据均具有统计学效力。

 

DESTINY-Breast04研究结果显示，无论HR状态如何，T-DXd都能为HER2低表达乳腺癌患者带来具有统计学意义和临床意义改善的PFS和OS获益。在HR+患者中，T-DXd组相较于TPC组PFS延长了4.7个月（10.1个月vs 5.4个月，HR=0.51；95%CI：0.40～0.64；P<0.001），OS延长6.4个月（23.9个月vs 17.5个月，HR=0.64；95%CI：0.48～0.86；P=0.003）。在总人群中，两组的中位PFS分别为9.9个月vs 5.1个月（HR=0.50；95%CI：0.40～0.63；P<0.001）；中位OS分别为23.4个月vs 16.8个月。在HR-患者中，两组的中位PFS分别为8.5个月vs 2.9个月；中位OS分别为18.2个月vs 8.3个月，其获益程度与HR+人群一致。该研究为HER2低表达乳腺癌患者的治疗带来了新的启示。

 

张剑教授：其实该研究在最初的试验设计中，只计划入组HR+/HER2低表达患者。但审批过程中FDA认为基于T-DXd的作用机制，其对于HR-/HER2低表达患者也有效，因此，建议其又纳入60例（约10%）HR-/HER2低表达乳腺癌患者作为补充，纳入的这部分患者与流行病学统计数据是非常一致的。最终结果显示，HR-/HER2低表达人群也获得了阳性结果。基于DESTINY-Breast04研究结果，T-DXd在HER2低表达乳腺癌患者中的FDA获批适应证覆盖了HR阳性和HR阴性乳腺癌患者群体。但该研究的确也存在一些不足之处，因此，对于HR-/HER2低表达乳腺癌患者的治疗，我认为还需真实世界的数据进行补充。

 

杨谨教授：2022年ASCO大会上，DESTINY-Breast04研究结果一经公布，就在业界引起了非常大的轰动。虽然DESTINY-Breast04研究为HER2低表达乳腺癌患者提供了重要的治疗选择，但是我们在数据解读上也要严格遵循DESTINY-Breast04研究的入组标准。

 

DESTINY-Breast04研究针对的是HR+/HER2低表达的晚期乳腺癌患者，其中有70%的人群接受过CDK4/6抑制剂治疗，所以它在一定程度上能够回答目前真实世界中以CDK4/6抑制剂治疗为标准治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者治疗模式的问题。DESTINY-Breast04研究中的HR+/HER2低表达患者为内分泌耐药人群，所以在临床治疗选择上，我们应该遵循DESTINY-Breast04研究的入组人群特征。

 

第二，个人认为DESTINY-Breast04研究在一定程度上开拓了HER2低表达乳腺癌患者治疗的新视野。HR+/HER2低表达的晚期乳腺癌患者，特别是接受过CDK4/6抑制剂治疗后出现疾病进展的患者，未来应该是我们重点关注的人群。对于这类人群来说，DESTINY-Breast04研究的数据提示，患者即使接受过CDK4/6抑制剂治疗，即使出现了内分泌治疗耐药，T-DXd治疗同样能够呈现出非常好的PFS和OS结果。HER2低表达人群也是未来精准治疗应重点关注的方向。

 

杨谨教授：HR+/HER2-晚期乳腺癌患者治疗中，CDK4/6抑制剂联合治疗是当前的一线标准治疗，但什么样的人群我们可以考虑跨线治疗或者序贯其他靶向治疗？目前其实有很多的转化研究正在进行中，但是这些研究并没有界定哪些人群是内分泌治疗的原发性耐药或者继发性耐药人群，我们现在仍以内分泌治疗的时长作为临床判断的重要指标。

 

在晚期乳腺癌的联合治疗策略中，如果CDK4/6抑制剂治疗6个月内患者出现疾病进展，我们则认定其为原发性耐药人群，相关研究也显示，CDK4/6抑制剂跨线治疗对于这类人群的疗效是非常有限的。此外，肿瘤的进展模式和患者的肿瘤负荷对患者临床方案的选择很重要，对于肿瘤快速进展，特别是肿瘤负荷特别大的这类人群，我们在临床上也要特别重视。

 

DESTINY-Breast04临床研究结果公布以后，NCCN指南快速进行了更新，新增T-DXd作为HER2低表达经过至少1线化疗患者的优选方案，其中HR+患者需要为内分泌难治（1类证据）（NCCN指南2023 v3相关推荐见下表）。

 

△NCCN指南2023 v3治疗推荐

 

王树森教授：DESTINY-Breast04研究的确纳入了约60例（约10%）HR-/HER2低表达乳腺癌患者，但该研究主要研究终点为HR+/HER2低表达患者的PFS，因此，个人认为，用这项研究指导HR-/HER2低表达乳腺癌患者的治疗，从循证医学角度来说确实不大妥当。但从另一个角度来看，HR-/HER2低表达患者虽然入组的例数不多，但患者生存绝对数值的提升及HR的改善令人十分满意，其PFS和OS获益程度也与HR+人群一致。这也提示，T-DXd在HR-/HER2低表达乳腺癌患者治疗中有较好的疗效。

 

目前，在三阴性乳腺癌患者治疗领域，根据PD-L1的状况，部分患者一线可以选择化疗加上免疫治疗，二线治疗中SG也有较高的推荐等级。虽然DESTINY-Breast04研究结果提示，T-DXd在HR-/HER2低表达乳腺癌患者中有较好的疗效，但如果将T-DXd提到一线治疗或者和SG进行头对头疗效比较，我们还没有充足的数据，能不能挑战目前的标准治疗，也没办法下相关结论。后续要进行相应的研究，以进一步明确T-DXd在TNBC治疗中的应用线数及应用场景。

 

△NCCN指南2023 v3治疗推荐

 

张剑教授：如果这部分HER2极低表达的患者生存时间在6～7个月，那么T-DXd将是HER2极低表达的患者的可选治疗策略之一，但未必是优选。但如果这部分患者的生存时间达到将近10个月，我会在考虑患者经济条件的情况下，优选T-DXd。

杨谨教授：HER2表达对于T-DXd是非常重要的指标，我个人也相当期待DESTINY-Breast06研究中HER2极低表达人群能取得阳性结果。究竟这部分人群是否能取得阳性结果，我们还需要等待研究数据的披露。在靶向抗HER2治疗过程中，其实有一部分耐药的产生其机制就是因为HER2表达的缺失。对于这类药物来说，可能有一部分作用是药物的非交叉耐药，但如何把药物疗效发挥最大化，还需要等待最终的试验数据给予我们答案。

王树森教授：患者HER2表达状况会影响其治疗的疗效，治疗经验和相关数据提示我们，HER2阳性乳腺癌患者的治疗效果远远好于HER2低表达患者。DESTINY-Breast06研究入组了部分HER2极低表达患者，并且将T-DXd的治疗提前到未经化疗的患者人群中。该项研究的结果如何，目前我们还不能过早下结论，还需等待相关研究结果出炉。

 

余科达教授：总体来说，对于HER2阳性晚期乳腺癌患者，DESTINY-Breast03研究建立了行业标准，T-DXd犹如皇冠上的珍珠。对于HER2低表达晚期乳腺癌患者，DESTINY-Breast04研究可以总结为大有可为，但大有可为的前提是必须要精选出适合的人群和应用场景。对于HER2超低表达患者，我们需要更多数据和更好的结果来证实。与此同时，从医学发展角度来说，对于HER2超低表达人群，我们应开发更多的治疗药物。再次感谢几位专家对T-DXd相关研究进行的阐述、建议和解读。