提高我国肾癌患者的总体生存率，一是要强调早诊早治，二是要为中晚期患者带来更多实现治愈的方案。近年来，随着新型外科手术、射频消融、介入以及立体定向放疗等局部治疗技术的快速发展，转移性肾细胞癌（mRCC）患者的原发灶和转移灶局部治疗手段更加丰富。在近日举行的2023年CSCO指南大会上，中山大学肿瘤防治中心董培教授带来了“从肾癌诊疗指南更新看转移性肾癌的局部治疗”的精彩报告，《肿瘤瞭望》整理如下。
编者按：提高我国肾癌患者的总体生存率，一是要强调早诊早治，二是要为中晚期患者带来更多实现治愈的方案。近年来，随着新型外科手术、射频消融、介入以及立体定向放疗等局部治疗技术的快速发展，转移性肾细胞癌（mRCC）患者的原发灶和转移灶局部治疗手段更加丰富。在近日举行的2023年CSCO指南大会上，中山大学肿瘤防治中心董培教授带来了“从肾癌诊疗指南更新看转移性肾癌的局部治疗”的精彩报告，《肿瘤瞭望》整理如下。
△董培教授
在肾细胞癌（RCC）患者中，大约有25%确诊时无法根治切除，有30%在根治术后发生复发或转移。此类转移性RCC（mRCC）患者的5年生存率不足20%，亟待开发新型治疗方案来改善预后。近年来，免疫联合靶向治疗在mRCC一线治疗领域取得突破，但联合治疗的总生存（OS）获益主要在高危或中高危患者中，而低危或中危患者的OS获益并未相较单独TKI显著改善，提示这部分人群的精准治疗需要继续进行相关分层因素的探索。
△基于IMDC分层的结果：高危显著获益，低危获益存在偏差（图源：讲者报告）
减瘤性肾切除
减瘤性肾切除（CN）起始于细胞因子时代，S8949、EORTC GU 30947等研究已证实减瘤性切除原发病灶后接受细胞因子治疗可改善患者生存；然而，靶向治疗时代的CARMENA研究引起争议，TKI单药治疗的OS不劣于CN联合TKI（18.4 vs 13.9个月，HR 0.89）[1]。随着免疫治疗时代到来，目前尚无直接证据表明免疫联合治疗后是否考虑CN，但有很多患者在免疫联合治疗后达到了手术指征，EAU指南总结的晚期关键Ⅲ研究显示，有16.6%~30.1%的患者接受了原发灶治疗[2]，表明免疫联合TKI基础上联合CN可能有改善预后的价值。
一项倾向性匹配（PSM）研究，无论是一线靶向治疗（26.5 vs 10.3个月，HR 0.48）还是免疫治疗（53.6 vs 21.4个月，HR 0.44），CN均与OS显著改善相关[3]。一项来自美国国家癌症数据库（NCDB）的研究则回顾性比较了干扰素（IFN）和免疫检查点抑制剂（ICI）时代的CN情况，显示ICI接受CN的mRCC患者比例更高，而且IFN（P＜0.0001）和ICI（P=0.0003）联合CN均与OS显著改善相关[4]。免疫联合治疗及减瘤术的前瞻性研究正在开展中，而且有不同的探索模式，例如NORDIC-SUN研究是在免疫联合治疗后达到IMDC中低危的患者中，接受CN联合免疫治疗对比免疫单药维持治疗；PROBE研究是在免疫联合治疗达到PR/SD的患者中，接受CN联合全身治疗对比单独全身治疗；Cyto-KIK研究则是先接受免疫联合靶向的诱导治疗，术前暂停靶向治疗，术后继续免疫联合靶向治疗。
△免疫联合时代的减瘤术与系统治疗的组合研究正在进行（图源：讲者报告）
尽管靶向治疗时代的CN尚有争议，而免疫治疗时代的CN缺乏前瞻性研究证据，但NCCN、AUA、EAU等国际指南仍对mRCC减瘤性肾切除做出相应推荐，整体上即刻CN主要用于年轻、一般情况良好、（MSKCC/IMDC）中危、转移灶瘤负荷小、原发病灶可完全切除的患者。2022版CSCO指南也指出，对于转移性肾癌患者，可以通过多学科讨论筛选可手术人群；而且指南将减瘤性肾切除＋术后系统治疗作为可耐受手术患者的I级推荐（2A类），系统治疗后性减瘤性肾切除作为II级推荐（2A类）。
转移瘤的局部治疗
mRCC治疗仍面临不少挑战，在控制病灶进展方面：TKI和PD-1单药治疗的ORR仅为30%和25%，尤其是CR率较低；非透明细胞癌的药物疗效差；不同部位转移灶药物疗效不一；脑转移、骨转移药物疗效差。在去除肿瘤负荷方面：减瘤性肾切除未必获益；转移灶切除术的严重并发症发生率达25%；手术减瘤的适应症有限、考究时机，要求实现安全减瘤、深度减瘤；放疗、介入治疗的兴起，带来了新的局部治疗选择。因此，需要基于病理类型、基因检测、瘤荷分布、年龄、KPS、IMDC等因素对mRCC患者进行个体化的分层治疗。
已有荟萃分析显示，晚期切除转移瘤与OS获益相关[5]；今年ASCO-GU报道的一项法国单中心回顾性研究显示，mRCC靶免治疗后接受残余病灶局部治疗可以提升CR率，单独ICI＋ICI和ICI＋TKI的CR率为11%和8%，而联合局部治疗的CR率为22%[6]。2022年CSCO肾癌指南主要推荐，可耐受手术的寡转移/局部复发患者接受手术切除（I级，2A）、局部消融（II级，2A）和立体定向放疗（II级，2B）等局部治疗。NCCN、EAU等国际指南也有相关推荐，整体上主要用于一般情况良好，转移病灶可完全切除的寡转移患者，局部治疗手段也包括转移瘤切除、SBRT和消融治疗等。
需要注意的是，以往肾癌被认为是放疗抵抗性肿瘤，放疗主要用于转移期的姑息治疗。近年来，立体定向放疗技术（SBRT，亦称SRT或SABR）用于mRCC原发灶和寡转移灶治疗的研究报道越来越多。例如，单臂、多中心I/II期RAPPORT研究显示，转移灶SABR治疗后序贯8周期的PD-1免疫治疗，2年无局部进展生存（FFLP）率达92%，ORR为63%，2年PFS率和OS率分别为45%和74%[7]。
中山大学肿瘤防治中心正在开展多项肾癌SBRT的前瞻性临床研究，包括：一线药物联合SBRT治疗寡进展肾细胞癌的II期临床研究；阿昔替尼联合特瑞普利单抗及SBRT治疗一线治疗后进展转移性肾细胞癌的II期临床研究；阿帕替尼和卡瑞利珠单抗联合SBRT治疗晚期肾癌的安全性和有效性II期临床研究；信迪利单抗、阿昔替尼联合放疗治疗复发肾癌患者的有效性和安全性的单臂、II期临床研究。其中，SBRT联合舒尼替尼治疗新发寡转移肾细胞癌的II期临床研究成果已经入选2023年ASCO壁报，该研究显示SBRT联合治疗的ORR是单独靶向治疗的3倍多（25.0%vs 81.8%；P＜0.001），1年PFS率是其2倍多（35.0%vs 72.7%，P=0.002）。
△中山大学肿瘤防治中心正在开展多项肾癌SBRT前瞻性临床研究（引自：讲者报告）
董培教授指出，“寡转移”是恶性肿瘤疾病发展中一种介于局部进展和广泛转移之间的状态（一般定义为转移灶≤5个且转移器官≤3个，风险因素≤2个），通常情况下可以接受针对转移灶的局部治疗，但需要进行更加精准的分层治疗，惰性生长患者可以积极监测；而一些选择性人群可以基于患者状况和预后情况等因素，选择手术、消融或SBRT等局部治疗±全身治疗。
总结
mRCC患者预后较差，当前一线免疫联合治疗的生存获益主要在高危和中高危人群，需要对mRCC患者进行更加精准的筛选，仍有部分患者是局部治疗的潜在获益人群。总体上，mRCC即刻减瘤性肾切除术患者宜选择年轻、一般情况良好、MSKCC预后或IMDC预后为中危、转移灶瘤负荷小、原发病灶可完全切除的患者。对于一般情况良好，转移病灶可完全切除的患者，可采用转移瘤切除、SBRT和消融治疗寡转移；对于骨和脑转移病灶可以采用SBRT控制疾病和减轻症状。
参考文献
[1]Méjean A，Ravaud A，Thezenas S，et al.Sunitinib Alone or after Nephrectomy in Metastatic Renal-Cell Carcinoma.N Engl J Med.2018;379(5):417-427.
[2]EE Gross et al.Urol Oncol(2023);ASCO-GU oral“Consolidation Therapy After Immunotherapy:Surgery”
[3]Presented By Ziad Bakouny at 2020 Genitourinary Cancers Symposium
[4]Joseph Miccio et al.J Clin Oncol 38，2020(suppl 6;abstr 748)
[5]Dabestani S，Marconi L，Hofmann F，et al.Local treatments for metastases of renal cell carcinoma:a systematic review.Lancet Oncol.2014;15(12):e549-e561.
[6]Fabien Moinard-Butot，et al.Effect of treatment of residual disease after immunotherapy-based combinations on complete response rate in metastatic renal cell carcinoma.J Clin Oncol 41，2023(suppl 6;abstr 601)
[7]Siva S，Bressel M，Wood ST，et al.Stereotactic Radiotherapy and Short-course Pembrolizumab for Oligometastatic Renal Cell Carcinoma-The RAPPORT Trial.Eur Urol.2022;81(4):364-372.
董培教授
硕士生导师、副主任医师
中南大学哈佛大学联合培养博士
中山大学肿瘤防治中心主诊教授
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤委员会少见肾癌协作组副组长
中国临床肿瘤学会（CSCO）青委常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肾癌专委会委员
广东省保健协会免疫治疗分会副主任委员
广东省抗癌协会泌尿生殖系肿瘤委员会要员
广东省医师协会泌尿生殖系肿瘤委员会委员
广东省泌尿生殖协会泌尿肿瘤学分会委员
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