临床前研究表明，ONC-392比临床上使用的其他抗CTLA-4抗体更有效且免疫治疗毒性更小。2022年4月，FDA授予该药快速通道认证，用于治疗接受抗PD-(L)1治疗但疾病进展的转移性NSCLC患者。[3]正在进行的首项人体I/II期试验分三个部分评估该药物的安全性、有效性和药代动力学。A部分是ONC-392单药治疗晚期实体瘤患者的剂量探索性快速滴定研究；B部分是ONC-392和帕博利珠单抗联合方案的剂量探索；C部分是评估ONC-392作为单药疗法以及ONC-392与帕博利珠单抗联合使用的扩展队列。此前，晚期实体瘤患者的ONC-392 II期推荐剂量确定为10mg/kg。[2]

 

PRESERVE-001研究纳入抗PD-(L)1治疗进展后患有转移性、致癌基因驱动阴性NSCLC的患者。在剂量递增的A部分中，患者每3周接受10mg/kg的ONC-392(n=2)。在C部分的剂量扩展第1组，患者接受2个周期的10mg/kg ONC-392静脉注射，随后每3周以6mg/kg剂量接受ONC-392 (n=33)。入组的35名患者中，中位年龄为66岁（范围为43-89岁）。大多数患者为男性（n=20；57%），白人（n=33），非鳞状NSCLC组织学类型（n=20），ECOG体能状态为1（n=26；74%）。

 

 

在27名可评估的患者中，29.6%的患者经ONC-392治疗后出现缓解；其中22.2%的疾病缓解得到确认，7.4%的疾病缓解未经确认。4个月时记录的应答包括在10mg/kg剂量水平下出现的完全缓解（CR）和疾病稳定（SD）。

 

在扩展队列中接受治疗的25例患者中，报告了7例部分缓解（PR）和10例疾病稳定，疾病控制率（DCR）为70.4%。研究作者指出，除1名应答者外，所有应答者均接受PD-(L)1抑制超过12周，这是典型的PD-(L)1耐药性疾病。

 

ONC-392在PD-(L)1耐药NSCLC患者中的临床活性

 

先前抗PD-(L)1/CTLA-4治疗和PRESERVE-001试验中ONC-392治疗

 

 

截至2023年3月10日，74%(n=26)的患者出现了治疗相关不良反应(TRAE)，其中43%的TRAE为3/4级。54%(n=19)的患者发生免疫相关AE，34%(n=12)为3/4级。

 

导致剂量中断、剂量减少或停药的TRAE分别发生在26%(n=9)、3%(n=1)和20%(n=7)的患者中。作者写道：“剂量扩展队列中，严重免疫相关AE的发生率(30%)相对低于同类药物在可比剂量下报告的发生率。”

 

胃肠道AE包括腹泻（所有级别，14%；3级，3%）、结肠炎（所有级别，11%；3级，9%）、恶心（所有级别，6%；3级，3%）和呕吐（所有级别，9%；3级，3%）。一般性和给药部位AE包括疲劳（所有级别，11%；3级，3%）、寒战（所有级别，11%）和发热（所有级别，9%）。皮肤和皮下组织AE包括瘙痒（所有级别，6%）和皮疹（所有级别，6%）。其他报告的AE包括输注相关反应（所有级别，20%）、天冬氨酸转氨酶/丙氨酸转氨酶升高（所有级别，17%；3级，3%；4级，3%）和肌肉无力（3级，9%）。

 

3级治疗相关免疫性胰腺炎、肠穿孔、肾上腺皮质功能不全、肾小管间质性肾炎、免疫性肝炎各1例。

 

“扩展队列的早期数据显示出ONC-392对免疫肿瘤治疗耐药的NSCLC患者具有强大的临床活性，”主要研究作者、哥伦布俄亥俄州立大学综合癌症中心的Kai He等人在壁报中写道。“这些结果支持启动一项使用ONC-392单药治疗PD-(L)1耐药NSCLC的关键研究。

 

参考文献（上下滑动可查看）

1. BioNTech and OncoC4 present positive phase 1/2 data for antibody candidate BNT316/ONC-392 in hard-to-treat NSCLC at ASCO. News release. BioNTech SE. June 2， 2023. Accessed June 27， 2023. https://www.globenewswire.com/news-release/2023/06/02/2681039/0/en/BioNTech-and-OncoC4-Present-Positive-Phase-1-2-Data-for-Antibody-Candidate-BNT316-ONC-392-in-Hard-to-Treat-NSCLC-at-ASCO.html

2. Safety and clinical activity of target-preserving anti-CTLA-4 antibody ONC-392 as monotherapy in NSCLC patients who progressed on PD(L)1-targeted immunotherapy. J Clin Oncol. 2023;41(suppl 16):9024. doi:10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.9024

3. OncoC4 announces fast track designation granted by the U.S. FDA for ONC-392 monotherapy in PD(L)1-resistant NSCLC. News release. OncoC4. April 26， 2022. Accessed June 28， 2023. https://www.globenewswire.com/en/news-release/2022/04/26/2429043/0/en/OncoC4-Announces-Fast-Track-Designation-Granted-by-the-U-S-FDA-for-ONC-392-Monotherapy-in-PD-L-1-Resistant-NSCLC.html