抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）是一类由抗体、连接子和细胞毒性药物组成的靶向生物药剂，结合了高特异性靶向能力和强效杀伤优势，可精准高效杀灭癌细胞，已成为抗癌药物研发的热点之一。“2023乳腺癌夏季论坛·北方沙龙”于2023年7月29~30日在北京首钢园（2022冬奥会场地）召开，江苏省人民医院李薇教授带来了“魔法子弹背后的秘密”精彩报告，《肿瘤瞭望》特邀李薇教授总结并就相关话题进一步分享。
编者按：抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）是一类由抗体、连接子和细胞毒性药物组成的靶向生物药剂，结合了高特异性靶向能力和强效杀伤优势，可精准高效杀灭癌细胞，已成为抗癌药物研发的热点之一。“2023乳腺癌夏季论坛·北方沙龙”于2023年7月29~30日在北京首钢园（2022冬奥会场地）召开，江苏省人民医院李薇教授带来了“魔法子弹背后的秘密”精彩报告，《肿瘤瞭望》特邀李薇教授总结并就相关话题进一步分享。
ADC发展历史
ADC并非一个全新概念，100多年前Paul Ehrlich就提出“Magic Bullet”（魔法子弹）的概念——将毒性药物（子弹头）安装在特异性靶向肿瘤细胞的载体上，实现精准杀死癌细胞的作用。这种肿瘤治疗的“生物导弹”主要包括了四个核心要素，即高度特异性表达的靶点（乳腺癌主要为HER2和Trop-2）、高特异性和低免疫原性的人源化单抗载体、高效稳定的细胞毒药物、体内循环稳定和靶灶有效释放的连接子。
ADC药物结构[1]
从1983年首次人类临床试验，到2000年第一代ADC药物Mylotarg获批却因设计缺陷安全性欠佳撤市，再到2023年FDA已经批准了22个ADC药物上市；现在终于让这一古老概念成为现实，可以让更多乳腺癌患者受益。
更新迭代，新型ADC更具优势
从药物组成和技术特点来看，ADC药物可细分为3代。早期ADC主要由常规化疗药物通过不可切割的接头与小鼠来源的抗体偶联而成，但是这些ADC的效力并不优于游离的细胞毒性药物，并且具有很强的免疫原性。
第2代ADC在结构上得到多方面优化，但仍存在诸多局限性，存在DAR不均一、循环中未结合细胞毒素的裸抗占比较多等缺点，并且药物过多与抗体结合易引起抗体聚集、清除速度加快、非特异性毒性增加等问题。
目前的新一代ADC结构得到全面优化，临床疗效获得提升。戈沙妥珠单抗作为新一代的明星抗体偶联药物，DAR均一且达到7.6，连接子酸性可水解具有双重旁观者效应。总体而言，第3代ADC具有更低的毒性、更高的抗癌活性以及更高的稳定性，使患者能够接受更好的抗癌治疗。从已批准药物和开发中的候选药物可以看出，新一代ADC的特异性和细胞毒性比前几代产品越来越好。目前，全球共计约有650余款活跃状态的传统ADC药物，其中近200余款产品处于不同的临床研究阶段。
下一代ADC寻求更多可能，包括同时识别一个靶点的两个表位或是两个不同的靶点，进而通过多种不同的分子机制产生更好疗效的双特异性抗体（双抗）ADC，或将成为一种新的解决ADC药物现有内吞、毒性和耐药问题的有效方案。使用两种不同的细胞毒剂作为有效载荷的双有效载荷ADC以降低耐药性，以及选择将payload与分子量较小的多肽片段偶联，降低ADC的分子量，从而提高穿透效率和有效载荷向肿瘤组织的传递等等。期待未来的ADC能在癌症靶向治疗中展现出更多惊喜。
ADC药物作用机制[1]
新一代ADC药物的特点及疗效
ADC药物的不同特点主要来自于靶点和结构。靶点上，戈沙妥珠单抗和DS1062都是以Trop-2为靶点，而DS-8201和RC-48都是以HER2为靶点。结构上又可细分为抗体、连接子和载药的差异；从载药来看，戈沙妥珠单抗是SN-38，RC-48载药为MMAE，而DS8201和DS-1062载药为DXd；从载药机制上来看，4种ADC的载药均为拓扑异构酶I抑制剂；4种ADC均为可裂解连接子，而戈沙妥珠单抗则是唯一在酸性肿瘤微环境中也可裂解的ADC，所以有双重旁观者效应。戈沙妥珠单抗DAR达7.6：1，DS-8201的DAR达7.8：1；而DS-1062和RC-48都是4：1。均一且高的药物抗体比带来更低的毒性和更高的抗癌活性以及更高的稳定性。
2022年ASCO会议上公布的结果显示，对照组乳腺癌患者PFS和OS分别为1.7个月、6.7个月，而戈沙妥珠单抗组PFS和OS分别为5.6个月和12.1个月，均远远优于对照组[2]。尤其亮眼的是，在TNBC患者（新）辅助化疗后12个月内复发进展的亚组中，ORR、PFS及OS全面显著高于对照组。
结语
通过ADC这种革命性的新药物创新结构可以提升对于肿瘤的杀伤力，使得之前难以得到药物控制的疾病治疗进一步成为可能。而ADC在研发过程中，也使得一些蒙尘新靶点得以成药，对应靶点表达的疾病可以从此类药物中获益。ADC技术开启了药物偶联的新时代，给肿瘤治疗带来了重大突破。期待未来的更多数据，让它的适应症从乳腺癌、尿路上皮癌等领域逐渐扩展，向肺癌、子宫颈癌等领域发起冲击，给临床增加更多选择，为患者带来更好的生存。
李薇教授
江苏省人民医院肿瘤科
博士主任医师副教授硕士生导师
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会委员
长江学术带乳腺联盟（YBCSG）副主任委员
江苏省研究型医院肿瘤分子靶向治疗专业委员会常委
江苏省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员
江苏省“科教强卫工程”青年人才
美国南卡莱罗那大学医学院访问学者
参考文献：
[1].Hafeez U，Parakh S，Gan HK，Scott AM.Antibody–Drug Conjugates for Cancer Therapy.Molecules.2020;25(20):4764.https://doi.org/10.3390/molecules25204764
[2].Bardia A，Tolaney SM，Loirat D，et al.Sacituzumab Govitecan Versus Treatment of Physician’s Choice in Patients With Previously Treated Metastatic Triple-Negative Breast Cancer:Final Data From the Phase 3 ASCENT Study.2022 ASCO.1071.
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