编者按：他莫昔芬五年辅助治疗已成为绝经前女性激素受体阳性（HR+）乳腺癌的标准治疗，但绝经前女性他莫昔芬联合卵巢功能抑制治疗的最优使用方案并未明确；而绝经前女性乳腺癌患者约占韩国新诊断患者的50%^[1]，如何对这部分患者实施精准内分泌治疗策略就显得非常重要。一项韩国研究结果表明，仍处于绝经前状态或化疗后卵巢功能恢复的HR+患者，与单独使用他莫昔芬相比，在他莫昔芬基础上添加2年OFS可显著改善DFS。

 

 

 

他莫昔芬五年辅助治疗已成为绝经前女性激素受体阳性乳腺癌的标准治疗方法，可使患者DFS和OS双重获益^[2-4]。同时卵巢功能抑制（OFS）试验表明，在他莫昔芬五年辅助治疗中添加OFS可为HR+乳腺癌的绝经前女性（尤其接受辅助化疗的女性）提供生存获益[5，6]。然而，绝经前女性（尤其是完成化疗后）的OFS最优使用方案并未明确，因为多数患者化疗后会有一段闭经期，此时的绝经前定义较为复杂，需要具体根据年龄和化疗类型等特点筛选合适患者。

 

既往研究表明，韩国新诊断乳腺癌的患者中约有50%为绝经前患者^[1]；因此这部分患者的精准内分泌治疗策略如何确定就显得非常重要。韩国乳腺癌研究小组在2008年启动了在他莫昔芬基础上添加OFS的研究（ASTRRA），患者群体为HR+且化疗后仍处于绝经前或再次出现阴道出血的年轻女性。本研究报告了ASTRRA的主要分析结果，并评估了他莫昔芬联合OFS治疗HR+患者的疗效。

 

 

共入组1 483例雌激素受体阳性乳腺癌的绝经前女性（年龄≤45岁），在完成辅助或新辅助化疗后接受根治性手术治疗。自入组以来的两年内，如果每次就诊时卵巢功能均确诊为绝经前，则随机分至5年他莫昔芬单药组或5年他莫昔芬联合2年OFS组进行治疗，包括每月给予戈舍瑞林治疗（他莫昔芬联合OFS组）。DFS定义为从注册时间到第一次事件发生的时间。

 

 

 

2009年3月至2014年3月期间共入组1 483例患者。其中1 282例患者纳入分析，635例为他莫昔芬联合OFS治疗组，647例为他莫昔芬单药治疗组。患者的中位年龄为40岁（范围24~45岁）。总体而言，705例（55.0%）患有淋巴结阳性疾病；176例（13.8%）为HER2阳性。两组的手术治疗和化疗方案类似。共有736例（57.5%）患者接受了基于紫杉烷的化疗方案。他莫昔芬联合OFS治疗组患者中，有165例（25.9%）患者早期终止OFS而没有复发。共有745例（54.4%）完成化疗后的6个月内恢复了卵巢功能。381例（27.9%）化疗后6~24个月内卵巢功能缓慢恢复。仅有88例（6.4%）入组后2年内出现了化疗引起的闭经。

 

 

纳入生存分析的患者中，132例（10.3%）发生DFS事件，包括28例局部复发、84例远处转移、8例对侧乳腺癌、11例其他原发性癌症和1例无复发死亡。他莫昔芬单药组和他莫昔芬联合OFS组分别发生80个和52个DFS事件。他莫昔芬联合OFS组的5年DFS率为91.1%，他莫昔芬单药组为87.5%（HR，0.69；95%CI，0.48~0.97；P=0.033），差异具有统计学意义。纳入生存分析患者的中位随访时间为56个月。他莫昔芬联合OFS组的5年DFS率为89.8%，他莫昔芬单药组为87.3%（HR，0.69；95%CI，0.49~0.98；P=0.036）。

 

 

在OS分析中，他莫昔芬联合OFS组中OS事件数为4例，他莫昔芬单药组中为14例。没有因另一种原发性癌症导致的死亡发生。尽管事件数量较少，但他莫昔芬联合OFS组患者的生存率明显优于他莫昔芬单药组，5年总生存率分别为99.4%和97.8%（HR，0.31；95%CI，0.10~0.94；P=0.029）。

 

 

 

这项研究的全部入组患者中位随访时间为63个月，对于仍处于绝经前状态或在完成化疗后恢复卵巢功能的患者，与单独使用他莫昔芬相比，在他莫昔芬辅助治疗中添加2年OFS治疗可带来更好的DFS和OS。这项ASTRRA研究结果与SOFT结果一致，均证实了在绝经前乳腺癌女性中，他莫昔芬联合OFS可以带来DFS获益。

 

ASTRRA患者的疾病复发风险比SOFT患者相对较高。SOFT的亚组分析显示，添加OFS带来的大部分生存获益可归功于接受化疗的患者^[6]。ASTRRA中化疗亚组特征与SOFT相似，如年龄中位数（均为40岁）、淋巴结阳性率（55.0%、57.3%）、肿瘤分级为2~3级（75.5%、82.7%）以及HER2阳性率（13.7%、18.1%）^[7]。因此，ASTRRA的结果证实了SOFT的发现，即在他莫昔芬中添加OFS可为具有复发风险接受辅助化疗且化疗后仍处于绝经前状态的女性提供生存获益。

 

虽然有许多相似之处，但ASTRRA和SOFT也有所不同。首先，SOFT纳入了所有绝经前女性而无年龄限制，但ASTRRA排除了45岁以上女性；大多数开始辅助内分泌治疗时已过40岁的老年绝经前女性在5年的治疗过程中会经历自然且自发的绝经过程。因此，为了尽量减少自然绝经的影响，排除了这部分患者。其次，在ASTRRA研究中，自入组以来的2年内，每6个月根据血清FSH水平或月经出血史评估卵巢功能。而SOFT在完成化疗后8个月内根据血清E2水平评估卵巢功能。ASTRRA研究发现卵巢功能的恢复持续发生了2年，大约30%患者化疗后6个月外才缓慢恢复，与当前的国际共识指南相一致^[8-9]。最后，ASTRRA中的OFS持续治疗时间为2年，而SOFT中则为5年。尽管普遍认为在他莫昔芬中添加OFS可以为HR+绝经前女性带来生存获益，但患者人群、最佳时机和最佳持续时间仍然不确定。他莫昔芬联合OFS组患者的OFS总体依从率为74.1%；鉴于年轻绝经前女性对内分泌治疗的依从性低于老年绝经前女性，推测本研究中的依从率并不低于现实中的依从率^[10，11]。

 

这项研究的局限性之一是未包括安全性和不良事件数据。由于OFS已在临床实践中广泛使用了数十年，并且既往研究认为相对短期使用OFS（2年）的不良反应已被充分了解，因此这项研究中仅重点关注了OFS的肿瘤学疗效^[12]。

 

 

总之，对于接受化疗的绝经前患者，需要对卵巢功能进行至少2年的纵向监测。对于化疗后仍处于绝经前状态或恢复卵巢功能的患者，与单独使用他莫昔芬相比，在他莫昔芬治疗基础上添加2年OFS治疗可显著改善DFS。

 

参考文献

 

[1].Kang SY，Kim YS，Kim Z，et al:Basic findings regarding breast cancer in Korea in 2015:Data from a breast cancer registry.J Breast Cancer 21:1-10，2018[Erratum:J Breast Cancer 22:153，2019]

 

[2].Davies C，Godwin J，Gray R，et al:Relevance of breast cancer hormone receptors and other factors to the efficacy of adjuvant tamoxifen:Patient-level meta-analysis of randomised trials.Lancet 378:771-784，2011

 

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[4].Davies C，Pan H，Godwin J，et al:Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer:ATLAS，a randomised trial.Lancet 381:805-816，2013

 

[5].Pagani O，Regan MM，Walley BA，et al:Adjuvant exemestane with ovarian suppression in premenopausal breast cancer.N Engl J Med 371:107-118，2014

 

[6].Francis PA，Pagani O，Fleming GF，et al:Tailoring adjuvant endocrine therapy for premenopausal breast cancer.N Engl J Med 379:122-137，2018

 

[7].Francis PA，Regan MM，Fleming GF，et al:Adjuvant ovarian suppression in premenopausal breast cancer.N Engl J Med 372:436-446，2015

 

[8].Koga C，Akiyoshi S，Ishida M，et al:Chemotherapy-induced amenorrhea and the resumption of menstruation in premenopausal women with hormone receptor-positive early breast cancer.Breast Cancer 24:714-719，2017

 

[9].Paluch-Shimon S，Pagani O，Partridge AH，et al:ESO-ESMO 3rd international consensus guidelines for breast cancer in young women(BCY3).Breast 35:203-217，2017

 

[10].Saha P，Regan MM，Pagani O，et al:Treatment efficacy，adherence，and quality of life among women younger than 35 years in the International Breast Cancer Study Group TEXT and SOFT adjuvant endocrine therapy trials.J Clin Oncol 35:3113-3122，2017

 

[11].19.Regan MM，Fleming GF，Walley B，et al:Adjuvant systemic treatment of premenopausal women with hormone receptor-positive early breast cancer:Lights and shadows.J Clin Oncol 37:862-866，2019

 

[12].20.Sverrisdóttir A，Fornander T，Jacobsson H，et al:Bone mineral density among premenopausal women with early breast cancer in a randomized trial of adjuvant endocrine therapy.J Clin Oncol 22:3694-3699，2004

 

审批号:CN-119845

有效期至:2024-8-4

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