HER2低表达乳腺癌的理念随着DESTINY-Breast04研究的成功而迅速成为临床热议的焦点，目前大多数研究对此类肿瘤的分析以临床病理特征为主，缺乏全面的分子组学信息。当地时间8月22日，《自然-通讯》（Nature Communications）在线发表复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队的一项研究成果，提供了迄今规模最大、最全面的HER2低表达乳腺癌多组学队列研究。该研究揭示了中国HER2低表达乳腺癌的异质性，并强调根据激素受体（HR）状态和分子亚型进行更精准的分层。
编者按：HER2低表达乳腺癌的理念随着DESTINY-Breast04研究的成功而迅速成为临床热议的焦点，目前大多数研究对此类肿瘤的分析以临床病理特征为主，缺乏全面的分子组学信息。当地时间8月22日，《自然-通讯》（Nature Communications）在线发表复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队的一项研究成果，提供了迄今规模最大、最全面的HER2低表达乳腺癌多组学队列研究。该研究揭示了中国HER2低表达乳腺癌的异质性，并强调根据激素受体（HR）状态和分子亚型进行更精准的分层。
该研究论文的共同第一作者为复旦大学附属肿瘤医院戴磊杰、马丁、徐钰铮、李明；共同通讯作者为马丁教授、杨文涛教授、江一舟教授和邵志敏教授。
研究背景和方法
传统的抗HER2靶向治疗仅针对于HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+且ISH+）乳腺癌。Ⅲ期DESTINY-Breast04研究证实，相较于化疗，新型抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（Trastuzumab Deruxtecan，T-DXd/DS-8201a）可以显著改善经治晚期HER2低表达（IHC+或IHC 2+且ISH-）乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），开启了乳腺癌“三元化”抗HER2治疗时代，HER2低表达乳腺癌也成为临床热议的焦点。
然而，HER2低表达乳腺癌的分子异质性及独有特征尚不明确，尤其是在中国人群中仍缺乏充分认知；既往的研究报道主要集中在人种、临床和病理等层次的分析。随着临床实践的深入以及精准医学的发展，需要对此类乳腺癌进行更加全面的分子和组学分析。
为了弥补这方面的空白，该研究团队回顾分析了2013年1月1日至2014年12月31日在复旦大学上海癌症中心（FUSCC）接受手术的所有早期原发性乳腺癌患者，最终有434例HER2低表达乳腺癌纳入研究队列；并对收集到的肿瘤样本进行全外显子组测序（WES）、拷贝数改变（CNA）分析、RNA测序、串联质量标签（TMT）定量蛋白质组学和代谢组学分析。这是迄今规模最大且最具可靠病理诊断的HER2低表达乳腺癌多组学队列。
主要研究结果
研究人员首先分析了该队列的临床病理特征。总体上相较于HER2零表达和HER2阳性，HER2低表达患者的HR阳性比例（83.2%vs 69.2%vs 55.5%）和3级肿瘤比例（38.3%vs 51.1%vs 68.0%）更高。在HR阳性患者中，HER2低表达和零表达的无远处转移生存期（DMFS）有显著差异（P=0.011），但HR阴性患者中二者没有显著差异（P=0.968）。
研究人员进一步按照HR状态分层，分析HER2低表达乳腺癌的分子差异。
▌HR阴性HER2低表达乳腺癌患者中存在不同的亚型
该研究显示，在中国TNBC患者中，HR阴性HER2低表达乳腺癌可能代表一个独特的分子实体，其分子亚型、体细胞突变、基因表达和HER2零表达肿瘤的代谢特征具有特殊性和异质性：（1）基底节样肿瘤大多与HER2零表达肿瘤相似，相较于HER2低表达，HER2零表达患者中基底节样肿瘤的比例显著更高（69.7%vs 96.3%）；（2）非基底节样肿瘤大多与HER2阳性肿瘤相似，相较于HER2零表达，HER2低表达患者中非基底节样肿瘤的比例显著更高（30.3%vs 3.7%）。
进一步分析HR阴性HER2低表达的非基底样肿瘤的分子特征发现，此类肿瘤主要以HER2富集亚型和管腔雄激素受体（LAR）亚型为主，而且PI3K-AKT通路呈上调状态，比如PIK3CA突变频率高达61.5%，高于HER2低表达基底样肿瘤、HER2零表达和HER2阳性肿瘤（10.8%、9.1%和27.3%）；FGFR4、PTK6、ERBB4的转录组水平也呈过表达状态。此外，此类肿瘤还表现出脂质代谢激活的特征。这些分子特征有望提供潜在的治疗靶点以及与ADC联合用药的选择。
▌HR阳性HER2低表达乳腺癌患者中17q变异与预后相关
研究人员还发现，与HER2零表达乳腺癌相比，HER2低表达乳腺癌中17q11.2丢失/缺失（21.3%vs 51.7%）和17q21.31丢失/缺失（22.3%vs 51.7%）水平更低，而且与管腔型患者较好的预后相关。需要在分子机制层面进行更大规模的前瞻性研究和调查，以进一步揭示这些拷贝数改变与临床结局之间的关系。
总结和展望
这项回顾性队列研究提供了一个来自中国人群（单中心）的、全面的、HER2低表达乳腺癌多组学数据，表明HER2低表达乳腺癌的独特性质、患者间异质性以及种族和民族差异取决于HR状态，尤其是在HR阴性患者中更为明显。研究人员在HR阴性HER2低表达的非基底样肿瘤中揭示了一些潜在的驱动机制，可能提供更多治疗靶点和联合策略。
目前，基于DESTINY-Breast04研究结果，NCCN、ESMO等国际指南共识推荐[3，4]，一线CDK4/6抑制剂联合内分泌进展PFS较短或内脏危象的HR+/HER2低表达患者，可优先选择T-DXd治疗（I类证据）；一线CDK4/6抑制剂进展PFS长且无内脏危象的HR+/HER2-患者可以后续继续选择内分泌±靶向治疗，如PI3K抑制剂、mTOR抑制剂、CDK4/6抑制剂跨线、口服SERD，未来新型AKTi联合氟维司群也可选，二线进展后HER2低表达患者应优选T-DXd（I类证据）。我国国家药品监督管理局（NMPA）也已经批准T-DXd单药用于治疗既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的，不可切除或转移性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）成人乳腺癌患者。
T-DXd可为中国乳腺癌患者提供首个针对HER2低表达的精准治疗方案；结合上述发现，可能有助于根据HR状态、分子亚型、种族等信息对HER2低表达乳腺癌患者进行更精确的分层，以便在ADC时代进行未来的研究和实践。
参考文献：
[1].Dai LJ，Ma D，Xu YZ，et al.Molecular features and clinical implications of the heterogeneity in Chinese patients with HER2-low breast cancer.Nat Commun.2023;14(1):5112.Published 2023 Aug 22.doi:10.1038/s41467-023-40715-x
[2].Modi S，Jacot W，Yamashita T，et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.N Engl J Med.2022;387(1):9-20.doi:10.1056/NEJMoa2203690
[3].Gradishar W J，Moran M S，Abraham J，et al.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guidelines®).Breast Cancer.Version 2.2023[J].2023.
[4].Tarantino P，Viale G，Press M F，et al.ESMO Expert Consensus Statements(ECS)on the definition，diagnosis，and management of HER2-low breast cancer[J].Annals of Oncology，2023，34(8):645-659.
邵志敏教授
复旦大学肿瘤研究所所长、乳腺癌研究所所长
复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科主任兼大外科主任
《中国癌症杂志》主编
首批教育部“长江学者计划”特聘教授
国家杰出青年基金获得者
中国抗癌协会靶向治疗专业委员会主委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主委
第八届亚洲乳腺癌协会主席
St.Gallen乳腺癌大会专家团成员
京公网安备 11010502033352号