目前晚期转移性三阴性乳腺癌治疗仍以化疗为主，中位无进展生存期（PFS）仅为1～5个月，中位总生存期（OS）仅为9～13个月。FUTURE-C-Plus研究为探索法米替尼联合卡瑞利珠单抗和白蛋白结合型紫杉醇三联方案一线治疗晚期免疫调节型（IM）三阴性乳腺癌的疗效和安全性。研究纳入了48例IM型晚期TNBC患者，中位随访33.1个月，研究结果显示客观缓解率（ORR）为81.3%（95%CI：70.2～92.3），中位PFS为13.6个月（95%CI：8.4～18.8），中位OS为29.4个月（95%CI：23.3～35.5），疾病控制率为95.8%（46/48），且安全可控。FUTURE-C-Plus研究结果显著延长了患者的PFS及OS，打破了TNBC的零突破局面，为更多患者提供了新希望！本期我们将一同回顾FUTURE-C-Plus这项打开TNBC精准治疗大门的研究。

 

三阴性乳腺癌（triple- negative breast cancer，TNBC）是指雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）及人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）表达均呈阴性的乳腺癌，是所有乳腺癌类型中让临床医生最束手无策的一种亚型[1]。TNBC发生率占乳腺癌的10%～20%，与激素受体阳性或HER2过表达乳腺癌相比，具有发病年龄轻、侵袭性高、预后差等特点[1]。由于TNBC独特的生物学行为，传统化疗仍是TNBC的最主要系统治疗手段，但临床上有相当一部分患者对化疗治疗不敏感及快速进展[2]。因此，TNBC治疗仍然存在未被满足的临床需求，探索更加精准、高效的治疗方式至关重要。

复旦大学附属肿瘤医院牵头的FUTURE伞形临床试验系列研究，发布了多项重磅研究成果，正在改变着TNBC的临床实践。该多中心二期临床伞形研究于2018年10月18日至2022年2月11日从复旦大学附属肿瘤医院入组TNBC转移后至少一线、多达八线、中位三线治疗失败患者141例，根据“复旦分型”以及基因突变与否，分入七个平行组给予不同的靶向药物方案进行治疗（图1）。

图1：FUTURE伞形临床试验系列研究设计

2020年，基于TNBC“复旦分型”：免疫调节型（IM）、腔面雄激素受体型（LAR）、基底样免疫抑制型（BLIS）及间质型（MES）而开展的FURURE研究发布于国际顶级学术期刊Cell Res，开启了TNBC精准治疗的先河；2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上FUTURE-C-Plus研究以口头报告的形式展示了其初步数据；2022年该研究相关数据在Clin Cancer Res杂志上发表；2023年FUTURE-C-Plus研究再次荣登ASCO年会，公布其总生存结果， FUTURE-SUPER研究也公布其研究设计及初步结果。TNBC精准治疗未来已来（图2）。

图2：FUTURE伞形临床试验系列研究进程

 

FUTURE-C-Plus研究是针对TNBC的一项开放标签、单臂、II期临床研究，旨在评估法米替尼+卡瑞利珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇三联方案一线治疗IM型晚期TNBC的疗效和安全性。符合条件的患者在第1～28天给予口服法米替尼20 mg，第1和15天静脉给予卡瑞利珠单抗200 mg，第1、8和15天静脉给予白蛋白紫杉醇100 mg/m2， 每4周为一周期。该研究的主要研究终点为研究者评估的客观缓解率，次要终点为PFS和OS，缓解持续时间和安全性。

 

本研究筛选了122例患者，其中48例（39.3%）为确定的IM型（免疫组织化学CD8细胞的评分大于10%）。这48例患者均纳入意向性（Intention-to-treat， ITT）分析人群和安全性分析人群。最终46例患者纳入符合研究方案（Per-protocol， PP）分析人群。截至2021年10月12日数据截止时，中位随访时间为17.0个月（范围8.7~24.3），18例（37.5%）患者仍在接受治疗。患者的中位年龄为50岁（范围25～70岁）；23例（47.9%）患者伴有≥3处转移，24例（50.0%）患者伴有肺转移，10例（20.8%）患者伴有肝转移，入组患者病情普遍较严重[3]。

ITT人群中位随访33.1个月，研究结果显示确认的客观缓解率为81.3%（95%CI：70.2～92.3），完全缓解5例，部分缓解34例（图3）。在39例治疗反应患者中，中位DOR为14.9个月（95%CI：NE～NE）。中位PFS为13.6个月（95%CI：8.4～18.8），中位OS为29.4个月（95%CI：23.3～35.5），疾病控制率为95.8%（46/48）[4]（图4）。

图3. 肿瘤反应

图4. 生存分析

24例(50.0%)患者发生3～4级治疗相关的不良反应（TRAE），常见的TRAE包括中性粒细胞减少(33.3%，n=16)、贫血(10.4%，n=5)、发热性中性粒细胞减少(10.4%，n=5)、血小板减少(8.3%，n=4)，疲劳(6.3%，n=3)和厌食症(6.3%，n=3)。3级周围感觉神经病变（2.1%）被认为与紫杉烷相关，并且已知是累积性的。2例（4.2%）患者出现严重TRAE， 1例（2.1%）为3级败血症，1例（2.1%）为3级免疫相关性心肌炎[3]。

 

FUTURE-C-Plus研究进一步随访公布的PFS及OS数据，提示法米替尼+卡瑞利珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇三药联合方案治疗晚期IM型TNBC疗效显著，安全性可控。

FUTURE-C-Plus是一项承前启后的研究，证实了CD8作为标志物的IM亚型患者，接受三药联合治疗的优越疗效和可控的安全性，并为后续FUTURE系列基于亚型及靶点的随机对照研究奠定了基础。真正实现优化晚期TNBC患者一线治疗策略，改善患者预后，为TNBC患者提供更为精准的治疗。

参考文献（上下滑动查看更多内容）

[1].JIANG Y Z， MA D， SUO C， et al. Genomic and transcriptomic landscape of triple-negative breast cancers: subtypes and treatment strategies［J］. Cancer Cell， 2019， 35(3): 428-440. e5.

[2].CHO B， HAN Y N， LIAN M， et al. Evaluation of racial/ethnic differences in treatment and mortality among women with triple- negative breast cancer［J］. JAMA Oncol， 2021， 7(7): 1016-1023.

[3].Chen L， Jiang YZ， Wu SY， et al. Famitinib with Camrelizumab and Nab-Paclitaxel for Advanced Immunomodulatory Triple-Negative Breast Cancer (FUTURE-C-Plus): An Open-Label， Single-Arm， Phase II Trial. Clin Cancer Res. 2022;28(13):2807-2817. doi:10.1158/1078-0432.CCR-21-4313

[4].Li Chen， Shao Zhimin， Zhonghua Wang， et al. The overall survival analysis of FUTURE-C-PLUS: Combination of famitinib with camrelizumab plus nab-paclitaxel as first-line treatment for advanced， immunomodulatory triple-negative breast cancer—An open-label， single-arm， phase 2 trial. 2023 ASCO Annual Meeting. J Clin Oncol 41， 2023 (suppl 16; abstr 1086).