编者按：2023年8月31日（周四）19:30，《书友圈》第二期开播，中国医科大学附属第一医院金锋教授（主持）与上海交通大学医学院附属第一人民医院朱丽教授（讲者）、辽宁省肿瘤医院张强教授（讲者）同时上线，就早期HER2阳性乳腺癌的预后标志物及疗效终点指标共同进行了探讨。

 

 

金锋教授首先对《书友圈》的背景及口号（为健康中国2030而读书）进行了介绍，他指出，为推进健康中国建设，提高人民健康水平，2016年“健康中国2030”规划纲要公布。“健康中国2030”规划纲要明确提出，到2030年，实现全人群、全生命周期的慢性病健康管理，要将我国整体癌症的五年生存率提升15%。HER2阳性乳腺癌是乳腺癌的重要亚型，需要我们从多方面对HER2阳性乳腺癌患者的治疗进行考量。

 

对于早期HER2阳性乳腺癌患者来说，只有在疾病早期接受有效的治疗才能使患者有更好的远期及长期生存。新辅助治疗在提高早期HER2阳性乳腺癌治愈方面发挥着极为关键的作用，早期HER2阳性乳腺癌患者的预后已得到显著改善。然而许多患者也接受了过度治疗，同时一部分患者接受治疗后仍可能会出现转移复发，pCR作为HER2阳性乳腺癌的EFS、OS的替代指标仍然存疑。因此，需要寻找有效的预后和预测生物标志物，从而更好地根据乳腺癌患者的疾病风险调整治疗方案。

 

 

 

朱丽教授带来了《肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）vs.免疫基因表达特征（iGESs），谁更具预后和预测价值？》的讲课，对早期HER2阳性乳腺癌患者的肿瘤微环境及免疫相关生物标志物预测pCR及EFS进行了介绍。

 

 

朱丽教授首先抛出一个问题给所有观众：众所周知，在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗过程中，双靶联合化疗是标准治疗策略，但随着精准治疗，个体化治疗理念的出现，该方案是否适合所有接受新辅助治疗的患者？对标准治疗方案耐药的患者，是否要进行升阶梯治疗？对标准治疗方案敏感的患者，是否要降阶梯治疗？有无相关生物标志物可以进行预测？JAMA Oncology日前发表的一项综合分析对TILs和iGESs单独和联合预测在2项临床试验（CALGB 40601研究和PAMELA研究）中接受治疗的早期ERBB2/HER2阳性乳腺癌患者pCR和EFS的预后能力进行了介绍。

 

 

在CALGB 40601试验中，305例患者被随机分配接受每周紫杉醇联合曲妥珠单抗、拉帕替尼或两者联合治疗16周。主要终点为pCR，次要终点为EFS。在PAMELA试验中，151例患者接受曲妥珠单抗和拉帕替尼新辅助治疗18周。主要终点是HER2富集亚型预测pCR的能力。这些研究于2013年10月至2015年11月（PAMELA）和2008年12月至2012年2月（CALGB 40601）进行。数据分析时间为2020年6月1日至2022年1月1日。

 

主要结局和指标：通过RNA测序和TIL评估230例CALGB 40601试验治疗前肿瘤和138例PAMELA试验治疗前肿瘤的免疫相关基因表达谱。通过logistic回归和Cox分析研究这些生物标志物与pCR（CALGB 40601和PAMELA）和EFS（CALGB 40601）的相关性。

 

 

患者的中位年龄为50岁（IQR，42～59岁），其中305例（100%）为女性。研究结果显示，在检测的202个免疫标记中，166个（82.2%）与TIL显著相关。在合并的两项试验中，TIL与pCR显著相关（OR，1.01；95%CI：1.01～1.02；P=0.02）。除TIL外，36个免疫标记与较高的pCR率显著相关。其中7个标记在预测pCR方面优于TIL，其中6个与B细胞相关。在经临床病理学因素（包括PAM50固有肿瘤亚型）校正的多变量Cox模型中，免疫球蛋白G标记物（而非TIL）与EFS独立相关（免疫球蛋白G标记物校正的HR，0.63；95%CI：40.42～0.93；P=0.02；TIL校正的HR，1.00；95%CI：0.98～1.02；P=0.99）。

 

 

这项研究的结果提示，通过TIL或iGESs分析免疫活化情况，二者均可预测预后。存在两种免疫生物标志物类型时，iGESs（尤其B细胞相关标记物）在pCR和预后方面优于TIL；二者组合并不能提高预后价值。B细胞免疫相关基因表达可为早期ERBB2/HER2阳性乳腺癌患者的治疗升级和降级提供有价值的预后信息。

 

 

张强教授带来了《pCR能否作为EFS和OS替代终点》的讲课，通过对HER2阳性乳腺癌新辅助治疗后，pCR替代EFS和OS作为终点的可行性进行评估，对HER2阳性乳腺癌新辅助治疗后，pCR患者预后的一致性进行了评估。

 

 

张强教授在讲课中指出，新辅助治疗已成为HER2阳性早期乳腺癌的标准治疗手段之一。评判新辅助治疗疗效指标的pCR对预后有重要意义，常用作主要疗效终点。但pCR作为HER2阳性乳腺癌的EFS、OS的替代指标仍然存疑。一项回顾既往的RCT研究，通过比值比（OR）和R方检验再度评估了pCR替代EFS和OS的可行性。研究结果提示，在HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗中，pCR在患者水平与EFS、OS有强相关性；然而在试验水平，pCR与EFS、OS弱相关。pCR在患者水平和试验水平表现的矛盾性可能来自于：1、pCR无法判断微转移灶的存在；2、后续疗法对non-pCR患者的改善，稀释了pCR的差异；3、non-pCR患者往往会采取更积极的治疗，消除了预期差异。总之，在可手术的HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗的未来试验中，pCR不能作为EFS或OS的试验水平替代指标；但可作为患者水平的替代指标，指导患者的治疗。

 

 

张强教授在讲课中还提到，新辅助治疗在提高早期HER2阳性乳腺癌治愈方面极为关键。相关研究证实了早期HER2阳性乳腺癌中pCR在患者水平对EFS和OS的优势作用。一项纳入了11项HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗的RCT研究描述了pCR在HER2阳性乳腺癌的预后作用和特点，并探索了其影响因素。

 

该研究纳入患者的中位年龄为49岁（范围18～81岁），56.7%的患者为肿瘤分期cT1-2，64.9%的患者诊断时淋巴结受累，54.9%的患者激素受体阳性。结果显示，HER2阳性乳腺癌新辅助治疗pCR患者较non-pCR的EFS、OS获益更多。对于pCR患者来说，cT、cN是EFS独立预后因素，cT是OS独立预后因素；对于Non-pCR患者来说，cT、cN、HR状态均为EFS和OS独立预后因素。因此，并非所有患者在pCR后都表现良好，需准确识别风险因素并精确予以治疗升级。

 

 

 

 

张强教授：不是所有pCR结果都能用于预测患者长期生存获益。追溯pCR这一疗效终点的设置并不是服务于EFS和OS，而是作为早期乳腺癌新辅助治疗适应症加速批准的替代终点。在随后的相关研究中，我们也确实看到了达到pCR和未达到pCR的患者在长期生存上存在差别，通常来说，达到pCR的患者EFS和OS较好，但在临床实践中我们也看到不是所有达到pCR的患者预后都那么好，生存结局仍然存在差异。因此，我们需要对pCR进行辩证的分析。在HER2阳性相关研究的亚组分析中我们发现，HR+/pCR患者长期预后较好，肿瘤大小和淋巴结对其预后影响不大，pCR结果可以用于预测患者长期生存获益；对于HR-/non-pCR患者来说，N+是其主要影响因素，治疗前基线状态更是影响预后的重要因素，因此，这样的pCR仅可以作为患者疗效考核指标，不能用来预测患者长期生存获益，就算新辅助后达到pCR也要行抗HER2升阶梯治疗。

 

张强教授：当前，对于接受新辅助治疗的患者来说，即使是达到pCR的患者，我们也只是对其可测量病灶进行评估，并没有对其亚临床转移病灶、循环肿瘤细胞进行有效评估，可能会造成“斩草不除根”。而在后期的辅助强化治疗中，我们常常给与未达到pCR的患者更多的关注，进行更有力的抗HER2治疗，这样就可能会缩小了pCR的患者与Non-pCR的患者预后的差距，这也是造成pCR在患者个体水平和试验水平存在差异的的另一个重要原因。

 

金锋教授：对于早期HER2阳性乳腺癌患者的新辅助治疗，我们应该用最规范的治疗手段进行治疗，如果患者达到pCR，就有可能有更长的EFS和OS；如果患者没有达到pCR，一定要进行规范的辅助强化治疗，以使患者达到长期生存。

 

朱丽教授：第一，初始治疗阶段，我认为对患者的肿瘤负荷、T分期、N分期及激素受体状态进行评估是非常重要的，这些会影响患者长期生存获益。第二，新辅助治疗方案及疗程对患者的长期生存也是有影响的。第三，新辅助治疗后达到pCR患者，其辅助治疗方案的选择也是患者长期生存获益的影响因素。

 

朱丽教授：存在两种免疫生物标志物类型时，iGESs（尤其B细胞相关标记物）在pCR和EFS预后预测方面优于TILs；二者组合并不能提高预后价值。

 

会议最后，金锋教授对进行了总结，他首先对各位同道参与表示了感谢，并提到虽然目前在HER2阳性乳腺癌患者的治疗上我们仍然存在一些疑惑，但我们也在努力厘清当前的治疗方案和治疗选择。第一，当前对于HER2阳性乳腺癌患者来说，经过规范化治疗后得到pCR的患者，其长期生存效果也更好。用一种方案（一把尺子）治疗所有患者是不成熟的，但我们目前缺乏较好的分类方法，只能摸着石头过河，一边治疗，一边进行探索。第二，达到pCR的患者也不意味着预后都会很好，可以通过免疫相关基因表达来进一步进行解释。