吴一龙教授：大家好，我是广东省人民医院的吴一龙，在今年的ESMO大会，我们带来了一项针对HER3靶点的ADC药物（SHR-A2009）治疗晚期实体瘤的Ⅰ期研究。第一三共HER3 ADC药物（HER3-DXd，U3-1402）的研究奠定了很好的基础，让我们看到了HER3靶点是可以“workable”，也可以“drugable”，给我们提供了一个新的方向。HER3-DXd作为首个开创性的HER3 ADC药物，存在很多可改进的空间。我们这个新的ADC（SHR-A2009）药物是不是能够在它的基础上做得更好？因此我们需要更多临床研究来进行验证，这就是我们开展这个新的靶向HER3 ADC药物研究的初衷。

吴一龙教授：本项研究是一项Ⅰ期临床试验，重点观察药物的安全性和合适的剂量，其次观察药物的有效性。在这项研究中，我们可以看到其安全性是可耐受的，剂量爬坡最高到10.5 mg，最终确定的剂量是9 mg；第一三共的HER3-DXd的剂量爬坡到6.4 mg，确定的剂量为5.6 mg。这侧面说明我们SHR-A2009的安全性耐受性可能比第一三共的HER3-DXd更好。而较高的剂量是不是疗效更好？这需要由临床数据来支持。

本项研究结果显示，在所有的肿瘤中，有效率（ORR）达到25%，中位持续缓解时间达（DoR）7个月，在多线治疗后的非小细胞肺癌中，ORR可以达到30%，如此结果令人非常期待，为我们扩展临床试验奠定了非常好的基础。此项Ⅰ期试验的PK（Pharmacokinetic，药代动力学）等数据也均在合理范围内，也支持我们用9 mg的剂量进一步开展Ⅱ期临床试验。

图1. 研究设计

图2. 疗效数据

吴一龙教授：今年ESMO会上，对于ADC类药物最令人期待的是靶向Trop2 ADC二线治疗非小细胞肺癌的首个Ⅲ期临床试验。研究虽然取得了阳性结果，但数据并不是令我们满意，因为试验组PFS比对照组只延长不到1个月，低于预期。原因何在？我觉得选择合适的患者仍然非常重要。ADC药物是一个具有靶向作用的化疗药物，但是现在似乎有点泛化使用，就是不管患者有没有靶点都接受ADC治疗，这样可能会大幅降低ADC药物的疗效。这项Ⅲ期临床试验尽管取得了阳性结果，但是它提示我们未来仍然应该精准地选择合适的患者来接受ADC药物治疗。

吴一龙教授：第一，中国的创新药物经历了从仿制到“me too”到“me better”再到源头创新的路程。在这个过程中，我们看到以恒瑞为代表的创新企业一步一步地走过来，令人感到高兴。第二，我们今天仍然缺少源头创新的药物。我们希望在源头创新上能够做得更好，快速模仿、跟进不是源头创新，只有源头创新才能够真正说我们的创新药物走到了世界的前流。第三，我们中国的创新药企应该从现在开始就把眼光放到国际，药物应该从Ⅰ期研究开始就要走国际化道路。只有这样，我们这些创新才能得到全球同行的认可，如果只是在中国人群做研究，即使取得了很好的结果，大家也会说这是中国人群的研究，不是global研究，其意义就降低了很多。我们希望创新药物从Ⅰ期开始就让全世界知道，并且关注，这才是我们真正想要的。

摘要原文

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658MO - Phase I study of SHR-A2009， a HER3-targeted ADC， in advanced solid tumors

Speakers：Yi-Long Wu (Guangzhou， China)

Lecture Time：Mon， 23.10.2023 16:45 - 16:50

Background

HER3 is widely expressed in solid tumors and associated with tumor growth/spread， drug resistance and poor prognosis. SHR-A2009 is a novel ADC composed of a fully human anti-HER3 IgG1 mAb， cleavable peptide linker and DNA topoisomerase I inhibitor. We report preliminary results from the first-in-human， multinational phase 1 trial of SHR-A2009 in patients (pts) with advanced solid tumors refractory to standard therapy.

Methods

SHR-A2009 was given at doses of 1.5-10.5 mg/kg (Q3W， iv) in an i3+3 dose escalation scheme， followed by cohort expansion at selected doses. The primary endpoints were MTD/MAD， RP2D and safety.

Results

At data cutoff (Apr 24， 2023)， 42 pts were enrolled (ECOG 1， 83.3%; stage IV， 100%; NSCLC， 85.7%; brain metastasis， 31.0%); median prior lines of systemic therapy was 3 (range， 1-11). Among 36 NSCLC pts， 34 (94.4%) had EGFR mutations; all were resistant to EGFR-TKI， with 85.3% (29/34) previously treated with 3rd generation agents. Up to 10.5 mg/kg， no DLT was observed; dose-escalation is ongoing. Grade≥3 TRAEs were reported in 13 (31.0%) pts， with all occurring in ≥5% being hematotoxicities. TRAEs led to drug discontinuation in 3 (7.1%) pts. Interstitial lung disease occurred in 2 (4.8%) pts. In evaluable pts， ORR was 25.0% (9/36; 95% CI 12.1-42.2) across all tumor types and 30.0% (9/30; 95% CI 14.7-49.4) in NSCLC; median DoR was 7.0 mo (range， 2.8-8.5) in both pt sets. Tumor response by dose is shown in the table. 1. 6-mo PFS rate was 46.4% (95% CI 27.0-63.8) across all tumors and 49.8% (95% CI 28.8-67.8) in NSCLC. Systemic exposure of SHR-A2009， total antibody and free toxin increased approximately dose proportionally after single/multiple doses at 1.5-9.0 mg/kg; plasma toxin exposure was low across all levels (data not available for 10.5 mg/kg). Table: 658MO

Tumor response by dose

Analyzed in pts with post-baseline assessment. ?Including unconfirmed response. ? EGFR-WT， n=2 (PR， n=1; SD， n=1). NE， not evaluable.

Conclusions

SHR-A2009 showed a tolerable safety profile and encouraging anti-tumor activity in pts with heavily pretreated advanced solid tumors. The trial is ongoing to assess SHR-A2009 at higher doses and in selected cancer types (NSCLC and other solid tumors).

Clinical trial identification

NCT05114759.

https://cslide.ctimeetingtech.com/esmo2023/attendee/confcal/session/list?q=658MO