Byoung Chul Cho（韩国）、Zofia Piotrowska（美国波士顿）和 Antonio Passaro（意大利米兰）在 2023 ESMO 第三场主席研讨会上

 

大多数接受第三代EGFR-TKI奥希替尼治疗的EGFR突变(ex19del或L858R)晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者不可避免地出现耐药(Ther Adv Med Oncol. 2022;14:17588359221144099)，并且对新的一线治疗和复发后治疗方案的需求仍未得到满足仍未得到满足。两项备受期待的III期试验(用于初治患者的MARIPOSA和用于奥希替尼经治复发患者的MARIPOSA-2)中，EGFR-MET双特异性抗体Amivantamab联合治疗的结果呈阳性，证实了之前CHRYSALIS和CHRYSALIS-2研究数据(J Clin Oncol. 2023;41:16_suppl:9134;J Clin Oncol. 2022;40:16_suppl:9006)。

 

 

在MARIPOSA试验中，与接受奥希替尼单药治疗的429例患者相比，接受Amivantamab联合不可逆第三代EGFR-TKI拉泽替尼治疗的429例患者的疾病进展或死亡风险降低了30%(风险比[HR]=0.70;95%可信区间[CI]: 0.58~0.85;p<0.001)，中位无进展生存期(PFS)分别为23.7个月(95% CI: 19.1-27.7)和16.6个月(95% CI: 14.8-18.5)，中位随访时间为22.0个月。

 

在MARIPOSA试验中，Amivantamab-拉泽替尼相比奥希替尼改善PFS

 

Amivantamab-拉泽替尼组(86%)和奥希替尼组(85%)的客观缓解率(ORR)相似，但Amivantamab-拉泽替尼组的中位缓解持续时间（DOR）较长，分别为25.8个月(95% CI: 20.1 -不可估计) vs. 16.8个月(95% CI: 14.8-18.5)。

 

在中期总生存期(OS)分析中，Amivantamab-拉泽替尼组的获益趋势优于奥希替尼组(HR=0.80;95% CI: 0.61~1.05;P=0.11)。

 

Amivantamab-拉泽替尼组的大多数EGFR抑制和MET抑制相关不良事件(AE)发生率高于奥希替尼组。Amivantamab-拉泽替尼组10%的患者和奥希替尼组3%的患者发生了导致所有药物停药的治疗相关不良事件(TRAE)。Amivantamab-拉泽替尼组37%的患者和奥希替尼组9%的患者发生了静脉血栓栓塞(VTE)，因此研究者建议在正在进行的Amivantamab-拉泽替尼试验中，在治疗的前4个月进行预防性抗凝治疗。

 

马萨诸塞总医院/哈佛医学院的Zofia Piotrowska教授评论MARIPOSA研究结果说：“尽管我们必须权衡两种药物的获益与增加的毒性，以及在口服治疗方案中增加静脉注射Amivantamab(需要每两周给药一次)的实用性，但与目前的标准治疗相比，Amivantamab联合治疗显示出有临床意义的PFS改善。特别是，皮肤毒性(如甲沟炎和皮疹)在联合用药时更为常见。尽管这些副作用主要是低级别的，但这些副作用可能会影响患者的生活质量，尤其是考虑到治疗持续时间长，临床医生在考虑这种方案时需要权衡这些风险和临床获益的程度。”

 

 

在二线治疗MARIPOSA-2试验中，与单纯化疗(n=263)相比，接受Amivantamab-化疗(n=131;HR=0.48;95% CI: 0.36~0.64;P<0.001)和Amivantamab-拉泽替尼-化疗(n=263; HR=0.44;95% CI: 0.35~0.56;P<0.001)的患者PFS显著改善；Amivantamab-化疗组、Amivantamab-拉泽替尼-化疗组、单纯化疗组的中位PFS分别为6.3个月、8.3个月和4.2个月。

 

在MARIPOSA-2试验中，Amivantamab-化疗组和Amivantamab-拉泽替尼-化疗组的中位PFS显著超过单独化疗组。

 

ORR在Amivantamab-化疗组为64%，在Amivantamab-拉泽替尼-化疗组为63%，在单纯化疗组为36% (p<0.001)。

 

OS数据尚不成熟，但期中分析表明，与化疗相比，Amivantamab-化疗的OS HR为0.77 (95% CI: 0.49~1.21)，Amivantamab-拉泽替尼-化疗的OS HR为0.96 (95% CI: 0.67~1.35)。

 

在Amivantamab-化疗组和Amivantamab-拉泽替尼-化疗组中，中位颅内PFS分别为12.5个月和12.8个月，而化疗组为8.3个月(HR分别为0.55和0.58;P=0.001和P<0.001)。

 

在三联方案中，≥3级血液学毒性常见，即中性粒细胞减少(55%)、血小板减少(37%)和白细胞减少(27%)，这需要改变给药方案。在Amivantamab-化疗组中，最常见的≥3级AE为中性粒细胞减少症(45%)、白细胞减少症(20%)和血小板减少症(15%)。

 

“根据这些数据，在化疗中添加Amivantamab和Amivantamab/拉泽替尼的组合似乎比目前的护理标准带来了具有临床意义的PFS和ORR改善，但代价是毒性增加。颅内PFS的改善尤其令人鼓舞，因为奥希替尼治疗出现CNS进展的患者的治疗选择有限。但在选择可能从Amivantamab联合疗法中获益的患者时需要仔细考虑额外的风险。”Piotrowska评论道。

 

对于EGFR突变（ex19del 或 L858R）NSCLC的治疗方案，Piotrowska强调，MARIPOSA试验的结果必须结合其他研究新数据，包括2023年世界肺癌大会（WCLC）上提出的FLAURA2试验(NCT04035486)的结果。“现在需要对患者治疗有一个广泛的了解，而不是单独看每项试验数据，考虑各种可用的治疗选择和最佳顺序，这对个体患者来说可能并不相同。如果依据MARIPOSA试验结果在一线使用Amivantamab-拉泽替尼，那么MARIPOSA-2中的Amivantamab联合方案在复发后将不再适用。如果一线使用的是已批准的奥希替尼方案，可考虑Amivantamab联合方案（联合或不联合化疗）作为二线药物。”

 

参考文献

1. Cho BC， et al. Amivantamab plus lazertinib vs osimertinib as first-line treatment in patients with EGFR-mutated， advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Primary results from MARIPOSA， a phase III， global， randomized， controlled trial. ESMO Congress 2023， LBA14

2. Passaro A， et al. Amivantamab plus chemotherapy (with or without lazertinib) vs chemotherapy in EGFR-mutated advanced NSCLC after progression on osimertinib: MARIPOSA-2， a phase III， global， randomized， controlled trial. ESMO Congress 2023， LBA15