CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）已经成功改变HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗和晚期乳腺癌解救治疗的临床实践。在新辅助治疗领域，CDK4/6i是否也可以增加疗效并转化为生存获益？在近日举行的第46届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS 2023）上，河北医科大学第四医院耿翠芝教授团队报告了一项达尔西利联合来曲唑用于HR+早期乳腺癌新辅助治疗的单臂、多中心研究，为CDK4/6i新辅助治疗提供了有前景的中国“达”案。
编者按：CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）已经成功改变HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗和晚期乳腺癌解救治疗的临床实践。在新辅助治疗领域，CDK4/6i是否也可以增加疗效并转化为生存获益？在近日举行的第46届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS 2023）上，河北医科大学第四医院耿翠芝教授团队报告了一项达尔西利联合来曲唑用于HR+早期乳腺癌新辅助治疗的单臂、多中心研究，为CDK4/6i新辅助治疗提供了有前景的中国“达”案。
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《肿瘤瞭望》：新辅助治疗在HER2+、TNBC有较大突破，在HR+/HER2-乳腺癌仍缺乏标准。能否介绍一下HR+/HER2-乳腺癌新辅助治疗的现状？面临怎样的难点或挑战？
耿翠芝教授：CSCO和ASCO等国内外指南均强调，传统标准化疗仍是HR+/HER2-早期乳腺癌新辅助治疗的首选。然而，我们在临床工作中发现，部分HR+/HER2-患者对新辅助化疗的反应并不明显。JAMA Oncology上的一篇荟萃分析报告指出，与新辅助化疗相比，新辅助内分泌治疗的缩瘤率和保乳率无显著差异，但安全性更佳。因此，指南也提到，不适合化疗患者：有伴随疾病、老年（绝经后）或其他特殊需求的患者，可以考虑接受新辅助内分泌治疗。
虽然最近的大量新辅助治疗研究令人振奋，但随着治疗方法的复杂性增加，研究者可能需要面对更多的挑战：（1）现有评估新辅助内分泌治疗效果的替代指标无法应用于联合治疗效果评估；比如PEPI分数仅适用于单纯新辅助内分泌治疗研究，RCB主要用于评估新辅助化疗。（2）术前联合研究的预期早期生存（如iDFS）结果表现欠佳；（3）最为关键的是，一些新辅助联合试验的初步结果显示，较高的毒性风险和有限的生存优势可能意味着这些策略在临床上的应用价值有限。
尽管如此，我们仍在等待许多开展中研究的进一步结果，以确定这些困难是否可以被克服，从而是否可以被转化为实践的改善。
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《肿瘤瞭望》：DARLING-01研究是首个达尔西利新辅助治疗HR+/HER2-早期乳腺癌的临床研究。这项研究的治疗方案、研究终点、生物标志物等是如何选择的？尤其是完全细胞周期停滞（CCCA）率等。请你介绍一下DARLING-01的研究设计。
耿翠芝教授：DARLING-01研究是一项单臂、多中心的探索性试验（NCT05512780），旨在招募Ⅱ-Ⅲ期浸润型HR+（雌激素受体≥10%）/HER2-绝经后乳腺癌患者。研究对象将接受4个周期达尔西利联合来曲唑新辅助内分泌治疗（达尔西利150mg d1-d21与来曲唑片2.5mg qd，每28天为一个周期），然后接受手术治疗。
研究的主要评价指标为研究者依据实体肿瘤疗效评价标准（第1.1版）所评估的客观缓解率（ORR）。次要评价指标包括：完全细胞周期停滞率（CCCA，治疗第1周期第15天Ki-67≤2.7%的患者的比例）、病理完全缓解率（tpCR，ypT0/is ypN0）、残余肿瘤负荷0-I（RCB 0-I）比率及安全性。
早期乳腺癌患者Ki67水平越高，则预后越差。新辅助内分泌治疗2周后的Ki-67水平变化作为新辅助内分泌治疗的疗效预测标志物。在NeoMONARCH和NeoPalAna的研究中，CCCA被选作主要的研究终点。基于此，本研究也将CCCA作为一个探索性的研究终点。
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《肿瘤瞭望》：能否分享一下这次SABCS大会报道DARLING-01研究的主要研究结果？您如何评价达尔西利新辅助治疗的疗效和安全性表现？
耿翠芝教授：2022年6月至2023年1月间，我们在9个中心进行了41例患者的筛查，其中35例被纳入研究并至少接受了一次研究药物治疗。T2期的患者占比为65.7%，淋巴结阳性患者占比为88.6%（其中N1为68.6%，N2为11.4%，N3为8.6%），ⅡB期患者占比为40%，Ⅲ期患者占比为14.3%。基线时Ki-67的中位数为20%。
△患者基线特征
需要注意的是，尽管研究治疗时长只有4个周期（16周），在经评估的患者中，8周时的客观缓解率（ORR）为35.5%（11/31），16周时的ORR达到51.7%（15/29）。共有30例患者在药物治疗的第15天进行了空芯针穿刺活检，根据Ki-67的表达，计算出CCCA率达70.0%（21/30），这也是非常不错的结果。有4例患者选择拒绝手术（实际上这4例患者是因为对新辅助治疗效果较满意，均达到PR，才选择继续药物治疗）。在进行手术的27例患者中，有1例（占3.7%）达到了tpCR和RCB 0级。
△术前影像学疗效评估
△术后病理学MP分级和RCB分级
在所有35例患者中，最常见的副作用是中性粒细胞减少（74.3%）、白细胞减少（68.6%）、贫血（34.3%）和疲劳（31.4%）。而最常见的3级或以上不良事件是中性粒细胞减少（45.7%）。期间未发生热性中性粒细胞减少症或与治疗有关的死亡事件。
△不良事件
总之，该研究表明，达尔西利联合来曲唑新辅助治疗绝经后的HR+/HER2-乳腺癌患者的疗效令人充满希望，且其安全性可控。通过Ki-67表达水平的变化可以发现，这种组合可以有效抑制肿瘤细胞的增殖。
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《肿瘤瞭望》：CDK4/6i已经进入了HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗领域，您如何看待其在新辅助治疗领域的应用前景？
耿翠芝教授：CDK4/6i在HR+/HER2-晚期乳腺癌一线、二线治疗中显著改善了患者的无进展生存期，降低了疾病复发和死亡风险，为HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗带来了变革。在有高危因素的HR+/HER2-早期乳腺癌的辅助治疗中，CDK4/6i同样表现出良好的疗效，有效降低了复发风险。
目前发布的关于CDK4/6i作为新辅助治疗的研究大致可分为两类：一是比较CDK4/6i+内分泌治疗（ET）与单用ET的效果；二是比较CDK4/6i+ET与标准化疗的效果。这些研究大多为随机的二期试验，部分关注生物学上的早或晚期终点，如以CCCA衡量的增殖标记Ki-67的变化，或者寻找对ET和CDK4/6i早或晚期抵抗的潜在标记。
为确认CDK4/6i+NET的有效性，必须建立指南以定义哪些患者能从中受益以及最佳治疗持续时间。为此，我们需要扩大追踪研究，验证基因组平台的效用。在未来几年内，将出现针对新设计和策略的研究结果，例如与新型选择性雌激素受体降解剂（SERDs）和CDK4/6i的联合使用（NCT04436744），或寻找新的预测和预后标志物。
我们正在进行的一项随机对照研究——DARLING-02研究将探究CDK4/6i+NET对比新辅助化疗治疗ER高表达（ER≥50%）HER2阴性早期高危患者的疗效和安全性，旨在探索潜在免化疗的人群。
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耿翠芝教授
外科学博士，主任医师，二级教授，博士生导师
中国临床肿瘤学会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会理事
中国临床肿瘤学会理事
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组委员
中国医师协会乳腺疾病专家培训委员会常委
河北省慈惠癌症防治基金会理事长
河北省女医师协会副会长
河北省抗癌协会副理事长
河北省乳腺癌专业委员会主任委员
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