编者按：乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，其中激素受体阳性（HR+）乳腺癌是其主要分子亚型。目前基于分子分型的治疗策略日臻成熟，对于绝经前HR+乳腺癌，在卵巢功能抑制（OFS）的基础上联合内分泌治疗将为患者带来更好的预后。本文通过梳理临床应用OFS的影响因素，为优化OFS治疗提供一定参考。

 

 

乳腺癌是我国女性第一高发恶性肿瘤，年新发病约46万例^[1]，其中HR+乳腺癌约占70%-75%^[2]，其发生发展与雌激素水平密切相关，内分泌治疗已成为此类患者的主要治疗手段，并已取得较好的治疗效果。我国乳腺癌的发病特点与国外存在较大差异，与全球乳腺癌患者相比，亚洲乳腺癌患者的发病更早，患者年龄更年轻，发病高峰在45-49岁，超过40%的患者会在50岁前发病，大多处于绝经前期；而美国乳腺癌的发病高峰则在70岁左右，仅有20%左右的患者小于50岁^[3]。年轻乳腺癌患者对乳腺癌的治愈要求更高，对生活质量、生育需求的要求也更高，然而有研究显示年轻患者的罹患乳腺癌后状况相对更差，年龄35岁以下患者较36-45岁患者的复发、转移风险高，长期生存预后更差^[4]。此外，相较于淋巴结阴性患者，淋巴结阳性的患者远处复发率和死亡率更高，20年远处复发率高达52%，20年死亡率高达49%^[5]。而对于我国HR+早期乳腺癌患者而言，在治疗的2-3年和8-9年存在两个复发高峰[6]。由此可见，我国HR+乳腺癌基数大，发病更年轻，大量患者未绝经，复发风险更大，预后相对更差，临床面临的挑战更为严峻。

 

 

OFS联合其他内分泌治疗是绝经前HR+乳腺癌治疗的重要手段之一，通过抑制卵巢功能，使绝经前妇女体内雌激素水平达到绝经后效果，从而降低雌激素带来的不良影响。新辅助内分泌治疗适用于不适合化疗或化疗不敏感人群，绝经前患者可以考虑以OFS+芳香化酶抑制剂（AI）±CDK4/6抑制剂为主要方案。在辅助治疗方面，绝经前患者需根据风险分层：若淋巴结阳性≥4枚，则优选OFS+AI±阿贝西利；若淋巴结阳性1-3枚，伴有T≥5cm、G3或Ki67≥20%，则优选OFS+他莫昔芬（TAM）±阿贝西利；若淋巴结阳性1-3枚且无高危因素，或淋巴结阴性伴T≥5cm、G3、Ki67≥20%之一，则考虑OFS+TAM；若无高危因素均无，则TAM单药即可^[7]。

 

绝经前乳腺癌患者的OFS治疗主要包括手术去势、放疗去势和药物去势。药物去势较另外二者有损伤少、副作用低、一定程度上具有可逆性等优点，是目前国内外指南推荐且最常用的OFS手段。目前我国已经获批乳腺癌适应症的GnRHa包括戈舍瑞林和亮丙瑞林。一项纳入874例患者的研究显示，戈舍瑞林3.6mg治疗可以使患者在3个月内实现100%闭经^[8]。另一项599例患者使用亮丙瑞林治疗2年的研究显示，有89.6%的患者可达到绝经后水平^[9]。

 

在疗效方面，一项德国进行的Ⅲ期临床研究中也显示晚期乳腺癌一线亮丙瑞林治疗后疾病缓解率34.2%，ORR达58%^[10]。另有一项针对999例绝经前亚洲乳腺癌患者使用亮丙瑞林的疗效和安区性调查显示，进一步证实了亮丙瑞林的卵巢抑制功能和保护卵巢功能^[11]。ASTRRA研究显示TAM+戈舍瑞林较TAM改善患者中位无病生存期（mDFS 85.4个月vs 80.2个月），提升8年DSF率（85.4%vs 80.2%），降低HER2阴性亚组30%的复发风险^[12]。STO-5研究则证实了术后戈舍瑞林可带来20年的长期获益^[13]。Right Choice研究中瑞波西利+AI+戈舍瑞林较化疗延长近一年的无进展生存期(mPFS，24.0个月vs 12.3个月)，进展或死亡风险减少46%^[14]。在安全性方面，WHO收集了1998-2010年全球97个国家中接受包括戈舍瑞林、亮丙瑞林在内等GnRHa类药物治疗的患者，共160例发生免疫系统异常，其中戈舍瑞林的超敏反应报告了21例，亮丙瑞林的超敏反应报告了66例^[15]。在应用时间方面，适当延长治疗时间对远期疗效有一定作用，有利于减少肿瘤的复发与转移^[16]。《2023 St.Gallen共识》大部分专家建议应根据肿瘤分期和分级、治疗耐受性和ER+/HER2-患者的意愿选择内分泌治疗持续时间，且辅助内分泌治疗需要联合OFS：1期患者辅助治疗持续时间为5年；2期淋巴结阳性患者，辅助治疗持续时间为7~8年；3期患者辅助治疗持续时间为10年^[17]。

 

 

对于早期乳腺癌而言，治愈的主要治疗目标。SOFT研究业已证实对于绝经前HR+乳腺癌患者，OFS+TAM、OFS+AI均较TAM取得了较好的生存改善。在既往接受化疗的人群中，8年总体生存率（OS）分别为89.4%、87.2%和85.1%，8年DFS率分别为76.7%、80.4%和71.4%，其中OFS+TAM较TAM降低乳腺癌41%死亡风险和24%复发风险[18]。ASTRRA研究结果同样显示，HR阳性、年龄<45岁、既往接受过（新）辅助化疗且未绝经或后续恢复卵巢功能的早期乳腺癌患者中，TAM+OFS同样可较TAM改善DFS和OS。由此可见高风险HR+早期乳腺癌患者化疗后仍处于未绝经状态患者接受含OFS的辅助治疗获益显著。

 

2019年ESMO的早期乳腺癌指南推荐，对于接受化疗且化疗后未绝经/月经恢复的患者，应强烈考虑在内分泌治疗中加入OFS药物^[19]。在2023年更新的《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》中，同样建议对于中高风险HR+乳腺癌人群使用含OFS的辅助治疗方案，主要包括淋巴结阳性≥4枚人群和淋巴结阳性1-3枚，伴有G2或G3、Ki-67≥20%、T≥2cm情况之一的患者。

 

总体而言，既往化疗人群特征和OFS辅助治疗的适用人群高度一致，化疗后绝经前HR+乳腺癌患者为OFS的明确获益人群。再者，《NCCN乳腺癌临床实践指南》^[20]、《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》^[21]、《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2021年版）》[22]多个国内外指南均建议HR+中高风险人群为含OFS的辅助内分泌治疗方案的获益人群。临床治疗过程中需注意对此类患者采取相应OFS治疗，从而为患者争取更多获益。

 

参考文献

 

[1]Xia C，Dong X，Li H，et al.Cancer statistics in China and United States，2022:profiles，trends，and determinants.Chin Med J(Engl).2022;135(5):584-590.Published 2022 Feb 9.doi:10.1097/CM9.0000000000002108

 

[2]Pritchard KI，Gelmon KA，Rayson D，et al.Endocrine therapy for postmenopausal women with hormone receptor-positive her2-negative advanced breast cancer after progression or recurrence on nonsteroidal aromatase inhibitor therapy:a Canadian consensus statement.Curr Oncol.2013;20(1):48-61.doi:10.3747/co.20.1316

 

[3]Yap YS，Lu YS，Tamura K，et al.Insights Into Breast Cancer in the East vs the West:A Review.JAMA Oncol.2019;5(10):1489-1496.doi:10.1001/jamaoncol.2019.0620

 

[4]Szollár A，Újhelyi M，Polgár C，et al.A long-term retrospective comparative study of the oncological outcomes of 598 very young(≤35 years)and young(36-45 years)breast cancer patients.Eur J Surg Oncol.2019;45(11):2009-2015.doi:10.1016/j.ejso.2019.06.007

 

[5]Pan H，Gray R，Braybrooke J，et al.20-Year Risks of Breast-Cancer Recurrence after Stopping Endocrine Therapy at 5 Years.N Engl J Med.2017;377(19):1836-1846.doi:10.1056/NEJMoa1701830

 

[6]Yin W，Di G，Zhou L，et al.Time-varying pattern of recurrence risk for Chinese breast cancer patients.Breast Cancer Res Treat.2009;114(3):527-535.doi:10.1007/s10549-008-0022-5

 

[7]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2023.人民卫生出版社

 

[8]Bernhard J，Zahrieh D，Castiglione-Gertsch M，et al.Adjuvant chemotherapy followed by goserelin compared with either modality alone:the impact on amenorrhea，hot flashes，and quality of life in premenopausal patients--the International Breast Cancer Study Group Trial VIII[published correction appears in J Clin Oncol.2007 Mar 20;25(9):1154].J Clin Oncol.2007;25(3):263-270.doi:10.1200/JCO.2005.04.5393

 

[9]Schmid P，Untch M，KosséV，et al.Leuprorelin acetate every-3-months depot versus cyclophosphamide，methotrexate，and fluorouracil as adjuvant treatment in premenopausal patients with node-positive breast cancer:the TABLE study.J Clin Oncol.2007;25(18):2509-2515.doi:10.1200/JCO.2006.08.8534

 

[10]Untch M.[Primary endocrine therapy as pre-and perimenopausal metastatic breast carcinoma with leuprorelin acetate depot.German Leuprorelin Study Group].Zentralblatt fur Gynakologie.1998;120:284-292.

 

[11]Han W，Youn HJ.Clinical Studies Investigating the Use of Leuprorelin in Breast Cancer Patients from Asia.Asian Pac J Cancer Prev.2019;20(5):1475-1479.Published 2019 May 25.doi:10.31557/APJCP.2019.20.5.1475

 

[12]Soo Yeon Baek，et al.Adding ovarian function suppression to tamoxifen in young women with hormone-sensitive breast cancer who remain premenopausal or resume menstruation after chemotherapy:8-year follow-up of the randomized ASTRRA trial.Journal of Clinical Oncology 2022 40:16_suppl，506-506.https://meetings.asco.org/2022-asco-annual-meeting/14341

 

[13]Pan H，Gray R，Braybrooke J，et al，EBCTCG.20-Year Risks of Breast-Cancer Recurrence after Stopping Endocrine Therapy at 5 Years.N Engl J Med.2017 Nov 9;377(19):1836-1846.

 

[14]Lu YS，Mohd Mahidin BEL，Azim H，et al.Primary results from the randomized Phase II RIGHT Choice trial of premenopausal patients with aggressive HR+/HER2−advanced breast cancer treated with ribociclib+endocrine therapy vs physician’s choice combination chemotherapy.2022 SABCS.GS1-10.

 

[15]Lüchinger AB，Mijatovic V，Rustemeyer T，Hompes PG.Anaphylactic reaction to different gonadotropin-releasing hormone agonists for the treatment of endometriosis.Am J Med Sci.2011;341(3):240-242.

 

[16]李飞，孙毅，张恒超.化疗联合卵巢功能抑制治疗在绝经前激素受体阳性乳腺癌患者新辅助治疗中的疗效观察[J].实用癌症杂志，2022，37(12):2062-2065.

 

[17]Balic M，Thomssen C，Gnant M，et al.St.Gallen/Vienna 2023:Optimization of Treatment for Patients with Primary Breast Cancer–A Brief Summary of the Consensus Discussion[J].Breast Care，2023，18(3):213-222.

 

[18]Francis P A，Pagani O，Fleming G F，et al.Tailoring adjuvant endocrine therapy for premenopausal breast cancer[J].New England Journal of Medicine，2018，379(2):122-137.

 

[19]Cardoso F，Senkus E，Costa A，Papadopoulos E，Aapro M，AndréF，Harbeck N，Aguilar Lopez B，Barrios CH，Bergh J，Biganzoli L，Boers-Doets CB，Cardoso MJ，Carey LA，Cortés J，Curigliano G，Diéras V，El Saghir NS，Eniu A，Fallowfield L，Francis PA，Gelmon K，Johnston SRD，Kaufman B，Koppikar S，Krop IE，Mayer M，Nakigudde G，Offersen BV，Ohno S，Pagani O，Paluch-Shimon S，Penault-Llorca F，Prat A，Rugo HS，Sledge GW，Spence D，Thomssen C，Vorobiof DA，Xu B，Norton L，Winer EP.4th ESO-ESMO International Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer(ABC 4)†.Ann Oncol.2018 Aug 1;29(8):1634-1657.

 

[20]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.Breast Cancer.Version 4.2023.

 

[21]中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2021年版)[J].中国癌症杂志，2021，31(10):954-1040.

 

[22]中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2021年版）[J].中国癌症杂志，2022，32(02):177-190.

 

审批号：CN-125442

截止日期：2024年12月5日

声明：本材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考