编者按：乳腺癌软脑膜转移的临床治疗极为棘手，患者生存仅有几个月。目前软脑膜治疗仍以鞘内给药为主，但出血、感染风险大；寻找有效的全身治疗药物是近年来研究探讨的热点。在近日举行的第46届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS 2023）上，来自葡萄牙Doutor Fernando Fonseca EPE医院的Marta Vaz Batista教授报告了Ⅱ期DEBBRAH研究队列5结果，该研究评估了T-DXd（德曲妥珠单抗）在脑转移（BM）和/或LMC的HER2+和HER2-low ABC患者中的疗效和安全性。

 

 

Trastuzumab Deruxtecan in patients with HER2[+]or HER2-Low Advanced Breast Cancer and Pathologically Confirmed Leptomeningeal Carcinomatosis:Results from Cohort 5 of the DEBBRAH Study

 

T-DXd治疗HER2+或HER2-Low晚期乳腺癌及经病理证实存在LMC的患者：DEBBRAH研究中队列5的评估结果（摘要号：PS11-05）

 

晚期乳腺癌（ABC）患者约有5%-15%可发生软脑膜癌病变（LMC），这通常与生存率下降以及生活质量显著降低相关。抗体药物偶联物德曲妥珠单抗（T-DXd）在颅内和颅外均显示出显著的活性，因此被广泛用于临床。DEBBRAH研究正在评估T-DXd在有脑转移（BM）和/或LMC的HER2+和HER2-low ABC患者中的疗效和安全性。在此报告包括经病理证实的LMC患者的队列5的结果。

 

 

在西班牙和葡萄牙的18个研究中心开展的DEBBRAH（NCT04420598）是一项单臂、开放标签、5个队列的II期研究。将39例18岁及以上、经过多重治疗的HER2+或HER2-low ABC、疾病稳定、疾病进展，或未接受过治疗的BM和/或LMC患者纳入5个队列中：（1）放疗和/或手术治疗后BM无进展的HER2+ABC；（2）无症状未治疗的BM的HER2+或HER2-low ABC；（3）局部治疗后BM有进展的HER2+ABC；（4）局部治疗后BM有进展的HER2-low ABC；（5）HER2+或HER2-low ABC和脑脊液细胞学呈阳性的LMC。患者每21日静脉注射1次5.4 mg/kg的T-DXd，直到疾病进展、毒性无法耐受或撤回同意为止。队列5的主要终点是总生存期（OS）。次要终点包括RANO-BM（颅内病变）和RECIST v.1.1（颅外和总体病变）的无进展生存期（PFS）、总体反应率、临床获益率（CBR）；按照NCI-CTCAE v.5.0标准评估的安全性和耐受性。由极大似然估计方法测试得出OS（H0：中位数OS≤2个月；H1：中位数OS≥6个月）。评估结果为需要7例患者以在单侧α水平为0.05的例义水平下达到80%的功效。

 

 

 

2021年4月14日-2022年4月5日，队列5纳入7例患者。中位年龄为57岁（范围，42岁-69岁），3例（42.9%）患者为HER2[+]，6例（85.7%）患者同时患有颅外转移，其中2例（28.6%）出现BM，3例（42.9%）患者患有的疾病在可控范围内。晚期病变的既往治疗方案的中位数为4（范围，1-8），无患者接受与中枢神经系统相关的既往局部治疗。在数据截止日期（2023年4月4日），中位随访时间为12个月（范围，2.5-18.6）。治疗持续时间的中位数为9.0个月（范围，2.1-18.6）。2例（28.6%）患者仍在接受治疗：1例HER2+和1例HER2-low患者分别在18.6个月和12.0个月后接受治疗。中位OS为13.3个月（95%CI，5.7-NA，P<0.001），达到主要终点。在5例疾病进展的患者中，无1例颅内进展。共有4例（57.1%）患者出现颅外进展，1例（14.3%）患者出现临床恶化。未观察到客观反应，但7例患者中有5例出现较长时间的疾病稳定（≥24周），总体CBR为71.4%（95%CI，29.0-96.3），RECIST v.1.1的中位PFS为8.9个月（95%CI，4.9-NA）。非血液学治疗相关不良事件（TEAEs）的任何等级（G）中，最常见的是恶心（57.1%；14.3%G3）、疲劳（42.9%；0%G3）、呕吐（42.9%；0%G3）、头痛（42.9%；0%G3）和尿路感染（42.9%；0%G3）。其中，贫血（42.9%；0%G3）和血小板减少（28.6%；14.3%G3）是最常见的血液学TEAEs。未报告肺间质病/肺炎病例。7例患者中有4例（57.1%）发生与治疗无关的严重TEAEs，1例发生与治疗相关的严重TEAE（恶心G3）。未报告治疗相关的死亡。

 

 

 

T-DXd在既往未治疗的经病理证实的LMC的HER2+和HER2-low患者中表现出积极的活性，没有新的安全顾虑。这些数据需要开展进一步研究以解决上述治疗困难情况中的未得到满足的需求。

 

 

Marta Vaz Batista教授:DEBBRAH是一项单臂、开放标签、5个队列的II期研究。在这项研究中，我们纳入了7例患有HER2+和HER2-low的晚期乳腺癌患者，结果显示中位总生存期达到了33.3个月。值得注意的是，在今年4月数据截止日期，有2例患者仍在接受治疗。此外，中位无进展生存期为8.9个月，结果良好。

 

Marta Vaz Batista教授:尽管这项试验规模较小，但我们并未发现与T-DXd使用有关的新的安全风险。在其它队列中观察到了一些可控制的病例，但在这一队列中没有出现肺炎病例。总体而言，安全性与更大规模的试验相一致。

 

Marta Vaz Batista教授:虽然我们的关注点是软脑膜癌病变患者，但我们之前已经报道了脑转移患者的结果。这项试验包括了在局部治疗后脑转移稳定的患者、在局部治疗后脑转移进展的患者，以及未接受治疗的HER2+或HER2-low患者，效果显著。例如，在队列1中评估了局部治疗后病情稳定的患者，主要终点无进展生存期达到了13.3个月。其它队列中的总体缓解率约为40%-50%，与图卡替尼等研究一致。值得注意的是，T-DXd在大脑内外均显示出了疗效，表明其能够穿透并在中枢神经系统内发挥作用。

 

Marta Vaz Batista

葡萄牙Doutor Fernando Fonseca EPE医院肿瘤学专家，曾参与Medica Scientia Innovation Research（MEDSIR）等研究