编者按：在刚刚落幕的第65届美国血液学会（ASH）年会中，“中国好声音”可谓大放异彩。在慢粒（CML）治疗方面，北京大学人民医院江倩教授团队的多项研究入选，其中abstract 867和869两项研究则是入选口头发言，分别报告了TGRX-678和奥雷巴替尼（Olverembatinib）在CML治疗和克服耐药方面的价值，《肿瘤瞭望》在现场有幸采访到江倩教授，并针对该方面的话题进行了简要剖析。

 

 

 

研究简介：TGRX-678是一种新型的ABL激酶变构抑制剂，体外数据表明TGRX-678能靶向包括T315I突变在内的大多数BCR-ABL常见突变。该研究旨在初步评估TGRX-678在耐药/难治性慢性髓细胞性白血病（CML）患者中的安全性、有效性和药代动力学特征。截至2023年7月11日，共纳入95例患者（慢性期58例，加速期37例），中位年龄45岁，分别采用TGRX-678 QD剂量（n=78，18例40mg；6例80mg；50例240mg）和BID剂量（n=17，3例10mg；6例20mg）。

 

在疗效方面，结果显示：①58例慢性期CML患者中，89%达到完全血液学缓解（CHR），43%达主要细胞遗传学缓解（MCyR），33%）达完全细胞遗传学缓解（CCyR），19%达主要分子学缓解（MMR）。②在14例伴T315I突变的慢性期CML中，100%达CHR，62%达MCyR，57%达CCyR，50%达MMR。35例无ABL激酶区突变的慢性期CML患者中，100%达CHR，31%达MCyR，17%达CCyR，3%达MMR（见图A）。9例伴其他ABL激酶区突变的慢性期CML患者中，67%达CHR，56%达MCyR，56%达CCyR，33%达MMR（见图B）。③在37例加速期CML患者中，84%达主要血液学缓解，35%达MCyR，24%达CCyR（见图C）。④共有22例慢性期和23例加速期CML患者在既往接受过三代TKIs（ponatinib或HQP1351或asciminib）治疗，22例慢性期患者中，95%达CHR，18%达MCyR，14%达CCyR；23例加速期患者中，74%达CHR，22%达MCyR，13%达CCyR。

 

安全性方面，共观察到7例DLTs事件，1例ALT升高（为20mg BID剂量组）；5例血小板减少症（分别为40mg QD组1例、40mg BID组2例、80mg QD组2例）；1例肝功能异常（为240mg QD剂量组）。大多数治疗相关不良反应（TRAEs）为1~2级。≥3级AEs主要包括血小板减少症（50%）、中性粒细胞减少症（42%）、贫血（24%）和高甘油三酯血症（9%）。

 

药代动力学方面，在10mg~80mg BID或40mg~240mg QD范围内，TGRX-678暴露量（Cmax和AUCtau）随剂量增加而呈比例增加。TGRX-678在人体内消除较慢，半衰期（t1/2）约120h.稳态下Cmax为单次给药的3.7~8.0倍，AUCtau为单次给药的5.4~11.8倍。TGRX-678的较高蓄积比使得血浆暴露量增加，同时使谷浓度（Ctrough）和峰浓度（Cmax）间差值缩小（图D）。

 

研究结论：该研究结果表明TGRX-678在所有队列均观察到了临床活性，包括T315I在内的多种TKI耐药突变均有疗效，这对于ponatinib或asciminib治疗失败的慢性期或加速期CML患者提供了一种全新的治疗选择。

 

 

 

 

研究简介：该研究是一项多中心、随机II期临床试验，旨在评估奥雷巴替尼（Olverembatinib）vs现有最佳治疗（BAT）在对3种TKIs（伊马替尼、达沙替尼[D]和尼洛替尼[N]）耐药和/或不耐受的慢粒慢性期（CML-CP）患者中的有效性和安全性。主要研究终点为无事件生存期（EFS）、全因死亡率、复发率、治疗失败率等。截至2023年4月30日，纳入144例患者，其中奥雷巴替尼组96例，BAT组48例。中位年龄49岁，129例（89.6%）既往接受过至少3种TKIs（I、D、N）治疗。15例（10.5%）伴T315I突变的患者既往接受过至少1种TKIs治疗，其中9例（6.3%）接受过2种TKIs治疗。

 

在疗效方面，结果显示：①奥雷巴替尼组和BAT组的中位EFS分别为21.22个月和2.86个月（HR=0.352，95%CI：0.228~0.545，P<0.001）。与BAT相比，奥雷巴替尼可降低65%的事件风险。②奥雷巴替尼组的6个月、12个月和24个月预估EFS率分别为73%（95%CI：62.5~81）、58.7（95%CI：47.5~68.2）和46.9%（95%CI：35.9~57.2）；而BAT组的6个月、12个月和24个月预估EFS率分别为32.6%（95%CI：19.7~46.2）、26.1%（95%CI：14.5~39.3）和16.9%（95%CI：7.7~29.2），两组中位总生存（OS）均未达到（P=0.41）。③奥雷巴替尼组患者CHR率为85%（51/60）、主要细胞遗传学缓解（MCyR）率为47.7%（42/88）、完全细胞遗传学缓解（CCyR）率为36.4%（32/88）、主要分子学缓解（MMR）率为27.3%（24/88）。BAT组CR率34.8%（8/23）、MCyR率29.7%（11/37）、CCyR率16.2%（6/37）、MMR率8.1%（3/37）。

 

安全性方面，奥雷巴替尼组和BAT组≥3级不良事件（AE）发生率分别为85.4%（82/96）和67.4%（31/46）。发生率&gt;20%的任何级别常见AE包括血小板减少症、白细胞减少症、贫血、中性粒细胞减少症、CPK增高、ALT增高、AST增高和高甘油三酯血症。发生率&gt;5%的严重不良事件（SAE）为血小板减少症。共7例次SAE与奥雷巴替尼可能有关，分别为1例次急性心肌梗死、3例次冠心病、2例次脑梗死和1例次充血性心力衰竭。发生率≥10%的导致终止治疗或剂量降低的常见AE包括血小板减少症、中性粒细胞减少症和白细胞减少症。

 

研究结论：对一代和二代TKIs均耐药或不耐受CML-CP患者患者而言，与BAT相比，奥雷巴替尼耐受性更佳、疗效更优。

 

 

 

江倩教授：在慢粒（CML）的治疗中，有少部分患者存在耐药的问题，即便患者比例并不高，但在人口基数庞大的我国，CML耐药患者事实上并不少见，因此临床未满足的需求较大。在我国，有两款新药获批上市，分别为奥雷巴替尼（Olverembatinib）和Tgrx-678，其中奥雷巴替尼获批了新的适应症，即用于治疗一代和二代酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）耐药和/或不耐受的慢性髓细胞白血病（CML）慢性期（CP）患者。这对于耐药的CML患者带来了新的希望。Tgrx-678是一类新型ABL激酶变构抑制剂，通过靶向作用于BCR-ABL融合基因的变构位点，可用于治疗对现有药物的耐药（包括T315I突变耐药）或不耐受的CML患者，显示出良好的克服耐药的活性。

 

江倩教授：既往的绝大多数TKIs主要通过与三磷酸腺苷（ATP）竞争性地结合激酶域的ATP结合位点来阻止或减少酪氨酸激酶的磷酸化，最终实现抗肿瘤增殖的作用。而Tgrx-678的作用机制与Asciminib相似，但进行了结构上的改进和优化，具有更强的抗肿瘤活性，它能特异性靶向BCR-ABL1蛋白肉豆蔻酰口袋（STAMP）进而发挥治疗CML的作用，治疗上特异性极强，毒副作用小，因此这种全新机制的TKI为克服CML耐药带来了新的选择。

 

江倩教授：事实上，奥雷巴替尼已经在ASH会议上第六次亮相了，每次会议都有新的研究数据展现和公布，目前已经进入了注册的随机对照II期研究，其呈现出的疗效和安全性数据令人信心十足，对于T315I突变的CML患者，奥雷巴替尼显示出非常不俗的疗效，包括经过ponatinib治疗失败的国外CML患者，亦能具有良好的疗效，这是非常鼓舞的结果。