编者按：踔厉奋发，笃行不怠。在过去的一年里，中国前列腺癌专家与全球同道，致力于攻克“蓝颜杀手”前列腺癌，为患者提供更加优效、更加方便、更加可及的创新治疗方案，并取得了一系列的重要研究成果。在此辞旧迎新之际，《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授，回顾2023年前列腺癌药物治疗领域的研究进展，一起展望前列腺癌临床实践的变化，并以更多创新治疗方案惠及中国前列腺癌患者，助力“健康中国2030”伟大蓝图的实现。

 

叶定伟教授：前列腺癌是威胁男性健康的最常见恶性肿瘤之一。近年来，众多新型内分泌治疗（NHT）、PARP抑制剂（PARPi）靶向治疗、177Lu PSMA核素治疗以及PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗等新型药物的出现，极大地改善了患者的预后。在过去的2023年，前列腺癌的全程管理中，依然有许多可圈可点的药物治疗研究。

 

首先，在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）领域，联合治疗已经成为mCRPC一线治疗的“主题曲”，涌现了众多以NHT＋ADT为基础的新型联合治疗方案。

 

（1）在ADT＋NHT＋PARPi方面，2023年开局的ASCO-GU大会上，就集中报道了3项Ⅲ期临床研究的数据更新，包括：①我们已经非常熟悉的PROpel研究报道了OS结果，在ITT人群中，阿比特龙＋奥拉帕利组未能相较对照组显著改善OS（42.1 vs.34.7个月；HR 0.81，P=0.0544），但在HRRm（HR 0.66）和BRCAm（HR 0.29）人群中有看到死亡风险的大幅度降低；②TALAPRO-2研究则报道了在总体人群（未经HRR选择的mCRPC）中，他拉唑帕利＋恩扎卢胺可显著改善rPFS（NR vs.21.9个月；HR 0.69，P＜0.001），而且HRRm（HR 0.46，P＜0.001）、HRR-/未知（HR 0.70，P=0.004）以及HRR-（HR 0.66，P=0.009）等不同亚组患者均有获益；③MAGNITUDE研究则报道了尼拉帕利＋阿比特龙用于HRRm患者（16.7 vs.13.7个月；HR 0.76，P=0.0280）和BRCAm患者（19.5 vs.10.9个月；HR 0.55，P=0.0007）的一线治疗，都显示有rPFS改善，但没有OS获益（OS HR分别为1.01和0.88）。总体上，NHT＋PARPi用于mCRPC一线治疗的几项研究均有显著的rPFS改善，而且大多不受HRRm和BRCAm等生物标志物的限制；在后续治疗越来越丰富的情况下，要获得OS阳性结果非常不容易，但可以看到PROpel研究在HRRm和BRCAm人群中OS获益。

 

（2）在ADT＋NHT＋免疫治疗方面，2023年ESMO大会报道了大家期待已久的Ⅲ期KEYNOTE-641研究，但整体为阴性结果，帕博利珠单抗＋恩扎卢胺并不能较安慰剂组显著改善rPFS（10.4 vs.9.0个月；HR 0.98，P=0.41）和OS（24.7 vs.27.3个月；HR 1.04，P=0.66），未来可能需要进一步筛选出联合免疫治疗的优势获益人群。

 

（3）在ADT＋NHT＋核素疗法方面，2023年ESMO大会报道的Ⅲ期PSMAfore研究，入组经过NHT失败的mCRPC患者（包括去势敏感阶段或去势抵抗阶段的NHT失败，也就是包含mCRPC一线或二线治疗患者），比较了选择177Lu-PSMA-617还是换用另一种NHT的差异，结果显示177Lu-PSMA-617组的rPFS优于NHT（12.02 vs.5.59个月；HR 0.43）。然而，联合治疗是当前研究的“主流”治疗策略，我们在同期报道的Ⅱ期ENZA-p研究也看到了ADT＋恩扎卢胺＋177Lu-PSMA-617用于mCRPC一线治疗的优势，其PSA-PFS显著优于ADT＋恩扎卢胺（13.0 vs.7.8个月；HR 0.43，P=0.00001），未来值得进一步扩大研究验证。

 

接下来，我们分享转移性去势敏感性前列腺癌（mHSPC）的重要研究进展。强化治疗是近年来mHSPC领域的探讨热点，比如ARASENS、PEACE-1等Ⅲ期研究已经证实了“三联”疗法（NHT＋ADT＋化疗）的生存获益，今年各个肿瘤学大会上继续报道了这些研究的亚组分析，显示一致的获益趋势。与此同时，还出现了“四联疗法”（NHT＋ADT＋化疗＋放疗）以及NHT＋免疫治疗等新的强化治疗策略。

 

（1）关于“四联”疗法，主要是2023年ASCO报道的PEACE-1研究，在标准治疗（ADT＋化疗）基础上联合阿比特龙和放疗的“四联”疗法用于低瘤负荷的mHSPC患者中，可显著降低50%的进展风险（rPFS HR 0.50），获益幅度甚至大于“三联”疗法（rPFS HR 0.76）；尽管OS并没有显著改善（OS HR 0.98）。在安全性方面，总体上增加放疗并没有增加毒副作用，相反放疗可以显著减少严重泌尿系统事件（如导尿、双J管、造瘘、TUPR等），这表明在标准治疗基础上联合放疗应该是可行的，有助于延长疾病控制和改善生活质量。

 

（2）关于ADT＋NHT＋免疫治疗，2023年ESMO报道的Ⅲ期KEYNOTE-991研究结果，帕博利珠单抗＋恩扎卢胺并不能显著改善rPFS（NR vs.NR；HR 1.2，P=0.95）和OS（NR vs.NR；HR 1.16），该研究与mCRPC领域的KEYNOTE-641研究一样是阴性结果，未来仍需要对免疫联合治疗的优势获益人群进行筛选，或者找到能够转变前列腺癌“免疫冷肿瘤”的策略。

 

最后，我们来分享一下局限期或者非转移性前列腺癌领域的研究进展。随着NHT在晚期前列腺癌领域取得巨大成功，越来越多的研究将NHT向前拓展，或者应用其他的新型治疗。

 

（1）在nmCRPC领域，目前已经有几款NHT获批相关适应证。核素疗法在mCRPC获得成功后，也开始向nmCRPC领域拓展。2023年ASCO-GU大会报道的J591，是一种被镥-177（177Lu，β射线）或铟-111（111In，γ射线）标记的抗PSMA抗体，这项2期研究显示有不错的抗肿瘤活性。

 

（2）在局限期前列腺癌领域，2023年ASCO-GU报道的Ⅱ期FORMULA-509研究，对根治术后的高危或生化复发患者，给予挽救性放疗（SRT）＋ADT＋比卡鲁胺或SRT＋ADT＋NHT（阿比特龙或阿帕鲁胺），结果显示NHT组PFS（HR 0.71，P=0.06）和MFS（HR 0.57，P=0.05）没有显著改善，但在PSA＞0.5ng/dL的患者中，PFS（HR 0.50，P=0.03）和MFS（HR 0.32，P=0.01）有显著改善。2023年AUA报道并发表在《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine）的Ⅲ期EMBARK研究，则对生化复发高危患者给予恩扎卢胺＋ADT或ADT单药、恩扎卢胺单药治疗，中位随访5年数据显示恩扎卢胺＋ADT治疗组的MFS事件风险显著降低58%（NR vs.NR；HR 0.42，P＜0.0001）。早期治疗的时机有很多，包括术前新辅助，术后辅助治疗，以及挽救治疗阶段，而且内分泌治疗方案和疗程均没有标准，未来需要进行更多的大样本研究探索。