一年一度的美国临床肿瘤学会泌尿男生殖系肿瘤研讨会（ASCO-GU 2024）于当地时间2024年1月25—27日在美国旧金山举行。本次大会更新报道了PROpel研究同源重组修复（HRR）基因突变亚组患者的数据，并在口头报告专场报道了奥拉帕利和阿比特龙单药或联合一线治疗mCRPC的BRCAAway研究。这些研究凸显了前列腺癌精准治疗策略的重要性，需要及时为晚期前列腺癌患者提供必要的基因检测，使得携带BRCA1/2等HRR突变的患者能够获得奥拉帕利等PARP抑制剂的充分治疗和科学管理，实现生存获益最大化。南京大学医学院附属鼓楼医院邱雪峰教授在接受《肿瘤瞭望》的采访中，与我们分享上述研究进展及奥拉帕利临床应用的管理经验。
编者按：一年一度的美国临床肿瘤学会泌尿男生殖系肿瘤研讨会（ASCO-GU 2024）于当地时间2024年1月25—27日在美国旧金山举行。本次大会更新报道了PROpel研究同源重组修复（HRR）基因突变亚组患者的数据，并在口头报告专场报道了奥拉帕利和阿比特龙单药或联合一线治疗mCRPC的BRCAAway研究。这些研究凸显了前列腺癌精准治疗策略的重要性，需要及时为晚期前列腺癌患者提供必要的基因检测，使得携带BRCA1/2等HRR突变的患者能够获得奥拉帕利等PARP抑制剂的充分治疗和科学管理，实现生存获益最大化。南京大学医学院附属鼓楼医院邱雪峰教授在接受《肿瘤瞭望》的采访中，与我们分享上述研究进展及奥拉帕利临床应用的管理经验。
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《肿瘤瞭望》：本次大会中可以看到，以奥拉帕利为代表的PARP抑制剂在晚期前列腺癌的研究和应用成为热点，请您从临床诊疗出发，谈谈本次ASCO-GU中，奥拉帕利有哪些新数据、新探索？
邱雪峰教授：奥拉帕利作为第一个进入到前列腺癌领域的PARP抑制剂，开启了前列腺癌精准治疗时代，既往报道的PROfound研究已证实，经过NHA失败并且携带BRCA突变的mCRPC患者，奥拉帕利可相较于序贯另一种NHA显著改善患者PFS（9.8 vs 3.0个月，HR 0.22）和OS（20.1 vs 14.4个月，HR 0.63），因此指南建议NHA治疗失败的mCRPC患者，如果基因检测发现BRCA1/2突变可以选择奥拉帕利治疗。
2022年报道的PROpel研究则进一步探讨了在mCRPC一线治疗中，使用奥拉帕利＋阿比特龙＋ADT或安慰剂＋阿比特龙＋ADT的疗效和安全性，这些入组患者是不经过基因检测筛选的。当时数据公布时非常振奋人心，我们可以看到在全体人群中，奥拉帕利组的影像学无进展生存期（rPFS）可相较于安慰剂组显著延长（24.8 vs 16.6个月，HR 0.66，P＜0.0001）；遗憾的是，全体人群的OS不是那么令人满意，没有达到显著统计学差异（42.1 vs 34.7个月，HR 0.81，P=0.0544）。但是在后续的亚组分析中发现，携带BRCA突变（HR 0.29）或HRR突变（HR 0.66）的患者OS获益较好，这次ASCO-GU进一步报道了不同HRRm的疗效，显示BRCA2（HR 0.20）、ATM（HR 0.79）、CDK12（HR 0.57）等常见HRRm类型患者均有OS获益。目前，NCCN等国际权威指南也是推荐mCRPC患者进行基因检测，如果携带BRCA1/2等HRR基因突变的患者可应用奥拉帕利＋阿比特龙一线治疗。
△PROpel研究全人群、非HRRm以及HRRm（包括不同HRR基因突变）患者的OS
关于PARP抑制剂联合新型内分泌治疗用于mCRPC治疗，本次ASCO-GU也有不少相关研究报道，拓展了mCRPC患者一线治疗选择。PROfound、PROpel研究分别证实了奥拉帕利在mCRPC二线治疗和一线治疗的获益。因此，大会聚焦的一个问题是，奥拉帕利到底应该用在一线还是二线治疗？本次大会报道的BRCAAway研究尝试去回答这个问题。该研究入组携带HRR突变的mCRPC一线治疗患者，队列1-3是携带BRCA1/2或ATM突变患者，分别接受阿比特龙单药、奥拉帕利单药和奥拉帕利＋阿比特龙联合治疗。结果显示这三组患者均有获益趋势，但奥拉帕利＋阿比特龙的获益是最明显的，中位PFS达到了39个月，而阿比特龙单药和奥拉帕利单药的中位PFS分别为8.5个月和14个月。
△BRCAAway研究队列1-3患者的PFS
综合PROfound、PROpel、BRCAAway等研究来看，对于携带BRCA1/2等HRR突变的患者，奥拉帕利联合阿比特龙的治疗获益最优，这些全新的数据展示了PARP抑制剂在晚期前列腺癌中的应用价值。随着研究的不断深入和探讨，我们会看到奥拉帕利等PARP抑制剂在整个mCRPC中的应用范围会更广，获益人群也会更加扩大。当然，基因检测仍然是我们选择PARP抑制剂治疗的重要前提。
02
《肿瘤瞭望》：奥拉帕利在晚期前列腺癌精准诊疗中已有非常丰富的获益数据。您认为在使用奥拉帕利治疗mCRPC时，应如何进行临床用药管理从而使患者的临床获益最大化？
邱雪峰教授：这个问题其实是随着奥拉帕利走进mCRPC临床实践而提出来的，也是非常实际的问题。目前，奥拉帕利治疗mCRPC适应症已经在中国获批，并且成功进入医保，成为中国目前唯一获批前列腺癌适应症且进入国家医保目录的PARP抑制剂，临床应用越来越广泛。我们在临床中应该如何用好这个药，或者管理好其毒副作用是非常关键的。另一方面，奥拉帕利当前国内适应症主要基于PROfound研究，其治疗获益人群是携带BRCA突变的mCRPC患者，因此基因检测对于指导治疗选择也是非常关键的。
PROpel、BRCAAway这些研究也提示我们需要进一步改变治疗策略，将奥拉帕利的治疗以及基因检测的时机提前。一项纳入661例mCRPC患者的回顾性分析结果显示，出现临床进展的患者比例随治疗线数的增加而增加，一线治疗中为43%，三线治疗中为68%。因此，要延长前列腺癌患者特别是mCRPC患者的生存，则应尽早推荐进行基因检测，使得携带BRCA1/2等HRR突变的患者能够及时得到奥拉帕利等PARP抑制剂治疗，使其治疗获益最大化。在药物不良反应的管理方面，PARP抑制剂和新型内分泌治疗药物（NHA）各有其不良反应特征，尤其是二者联合治疗时需注意是否有毒副作用叠加。奥拉帕利的常见不良事件以贫血等血液毒性为主，而NHA主要以骨质疏松、高血压等代谢性疾病或心血管疾病为主。做好患者的安全性管理从而延长用药时间是非常必要的，如果因为治疗管理不好而被迫停药是非常可惜的。
总体来说，mCRPC已经初步进入精准治疗时代，通过基因检测可以为患者发现更多的潜在治疗选择，而且不同单药治疗或不同联合治疗的多模式诊疗也是未来的重要发展趋势，我们需要进一步探讨不同药物序贯治疗的最佳模式。基于PROpel、BRCAAway研究来看，携带BRCA1/2等HRR突变的患者，PARP抑制剂联合NHA是最优方案。在多模式治疗趋势下，我们也需要建立更好的多学科团队（MDT）协作平台，能够让不同学科的医生参与到患者的诊疗决策和全程管理中，包括了解不同药物的作用机制、可能存在的毒副作用等，为患者提供科学的用药指导。泌尿外科医生需要正确认识治疗相关的不良反应，对接受奥拉帕利治疗的患者进行合理的定期随访和不良反应管理，从而提高患者的治疗依从性，使患者得到充分治疗而改善其预后。
参考文献
1.de Bono J，Mateo J，Fizazi K，et al.Olaparib for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer.N Engl J Med.2020;382(22):2091-2102.
2.Saad F，Clarke NW，Oya M，et al.Olaparib plus abiraterone versus placebo plus abiraterone in metastatic castration-resistant prostate cancer(PROpel):final prespecified overall survival results of a randomised，double-blind，phase 3 trial.Lancet Oncol.2023;24(10):1094-1108.
3.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology：Prostate Cancer，Version 2.2023.
4.Neal D.Shore，et al.Efficacy of olaparib(O)plus abiraterone(A)versus placebo(P)plus A in patients(pts)with metastatic castration-resistant prostate cancer(mCRPC)with single homologous recombination repair gene mutations(HRRm)in the PROpel trial.ASCO-GU 2024，Abstract 165
5.Maha H.A.Hussain，et al.BRCAAway:A randomized phase 2 trial of abiraterone，olaparib，or abiraterone+olaparib in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer(mCRPC)bearing homologous recombination-repair mutations(HRRm).ASCO-GU 2024.Abstract 19
邱雪峰教授
南京大学医学院附属鼓楼医院泌尿外科副主任医师
南京大学医学院副教授，医学博士
硕士研究生导师（南京大学、南京医科大学、南京中医药大学）
美国UCSF及南京大学生命科学院博士后
江苏省“333”高层次人才培养工程培养对象
南京市青年人才工程培养对象
江苏省医师协会医学机器人专业委员会工作秘书
前列腺癌精准诊疗与全程管理系列继续教育活动
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