编者按：前列腺癌是威胁我国男性健康的常见恶性肿瘤之一，且我国前列腺癌患者的5年生存率与发达国家仍有较大差距。为进一步提高我国前列腺癌的规范化诊疗水平，中国人体健康科技促进会联合《肿瘤瞭望》推出肿瘤规范化诊疗——“前腺解泌”项目，以专家采访的形式分享前沿进展和实践经验，助力“健康中国”伟大蓝图的实现。本期栏目中，我们特邀南方医科大学南方医院党强教授结合最新的循证医学证据，介绍在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）领域，以新型内分泌治疗（NHT）联合雄激素剥夺治疗（ADT）为基础的联合治疗进展。

 

党强教授：我们知道在新型内分泌治疗问世之前，化疗是mCRPC的主要治疗选择。化疗的毒副作用较大、管理过程相对复杂，泌尿外科医生较少介入其中。新型内分泌治疗药物，包括雄激素合成抑制剂和第二代雄激素受体（AR）拮抗剂的毒副作用相对更小，且为口服用药，使其临床管理相对更简单，NHT＋ADT逐渐成为mCRPC一线治疗的基础。

 

阿比特龙是一种雄激素生物合成抑制剂，主要抑制雄激素生物合成的关键酶CYP17，而且临床需要与糖皮质激素联合应用，可引起盐皮质激素水平升高，导致高血压、低钾血症和体液潴留等盐皮质激素堆积相关不良事件，对于有心功能不全、心梗等病史的患者需引起注意。然而，前列腺癌主要发生于中老年人，可能合并骨质疏松、心血管疾病、脏器功能不全等复杂的基础疾病或慢性病；而且mCRPC为前列腺癌终末期，患者可能存在体能状态、恶液质消耗等。这些情况给阿比特龙的临床应用带来诸多限制。因此，美国的Charles Sawyers教授和Michael Jung教授在意识到这个问题后，认为需要发明一种新的药物。

 

恩扎卢胺正是在这样的背景下应运而生，并且逐渐取代第一代AR受体抑制剂，乃至阿比特龙、化疗。恩扎卢胺属于第二代AR拮抗剂，主要阻断雄激素与AR结合以及AR介导的转录等。在临床试验中，疲乏是恩扎卢胺的常见不良反应，但临床经验发现，恩扎卢胺相关疲乏主要发生于第3～4个月，适时给予干预能够很好地得到管理。恩扎卢胺在生存获益以及安全性方面的优势，使其逐渐成为临床中mCRPC一线治疗的首选方案。

 

另外一个问题是NHT＋ADT已经成为mCRPC治疗的基础，临床和研究正在探索更多的联合治疗方案，包括联合化疗、靶向治疗、免疫治疗、核素治疗。不同联合治疗方案的安全性是临床关注的重点之一，因为不良反应的增加可能是导致很多治疗方案失败的重要原因。因此，我们还需要注意不同联合治疗方案的不良事件特征，从而提高患者的治疗耐受性和依从性。

 

党强教授：既往研究发现，去势抵抗阶段的转移性前列腺癌患者，发生BRCA/HRR突变的概率相较于去势敏感阶段的患者要高得多，随后PARPi也成功应用于携带此类突变的mCRPC患者。近年来，在mCRPC一线治疗领域，联合治疗已经成为当前研究的“主题曲”，涌现了众多以NHT＋ADT为基础的新型联合治疗方案，其中以联合PARPi的证据最为丰富。以往的mCRPC治疗中，ADT是内分泌治疗基础，而近年来的联合治疗，显然已经将NHT＋ADT作为内分泌治疗的基础，这是最为明显的变化。

 

NHT＋ADT＋PARPi已经报道了PROpel、TALAPRO-2、MAGNITUDE等三项3期临床研究，给大家留下了深刻印象。其中的TALAPRO-2研究入组患者包括两个队列：队列1入组805例是没有经过生物标志物选择（all comer）的mCRPC患者，队列2则是携带HRR突变的mCRPC患者，随机接受恩扎卢胺＋ADT±他拉唑帕利。主要研究终点为盲态独立中心评估的rPFS，关键的次要研究终点是OS。研究结果显示，队列1（all comer）：他拉唑帕利联合恩扎卢胺可显著降低37%的影像学进展风险（rPFS：NR vs.21.9个月；HR=0.63，95%CI：0.51–0.78，P＜0.001）。总生存期（OS）的数据尚不成熟，显示出一定的获益趋势（HR 0.89）；队列2（HRRm人群）：他拉唑帕利联合恩扎卢胺的rPFS事件风险显著降低55%（NR vs.13.8个月，HR 0.45，P＜0.0001）；OS虽然尚未成熟，但死亡风险可降低31%（HR 0.69，P=0.068）。

 

PARPi是利用“合成致死”机制来促进肿瘤凋亡，而且有直接的细胞毒作用，所以药理上与传统化疗有许多相似之处，所以也有人将其视为一种新型“口服化疗药”，携带BRCA突变的患者往往对铂类也比较敏感。临床前研究发现，奥拉帕利与阿比特龙的代谢酶不同，减少了药物相互作用，是较为理想的联合方案。但能否在临床试验中看到疗效的增加？PROpel研究（奥拉帕利＋阿比特龙＋ADT）分析了全人群和HRRm人群的数据，总体上也是在全人群和HRRm人群中看到rPFS的显著获益，但全人群的最终OS获益没有达到显著统计学差异（42.1 vs 34.7个月，HR 0.81，P=0.054），HRRm有OS获益幅度较大（HR 0.66）。另一项MAGNITUDE研究（尼拉帕利＋阿比特龙＋ADT）主要针对HRRm患者，虽然有rPFS获益，但没有OS获益（HR 1.01）。TALAPRO-2研究目前所获结果与PROpel研究大致相似，但OS数据尚未成熟，我们也期待其最终的OS分析。

 

总体来看，在NHT＋ADT基础上联合PARPi是可行的，有显著的rPFS获益，但OS获益主要在HRRm人群，临床仍然需要进行生物标志物检测指导。此外，也需要注意PARPi的骨髓抑制作用在一定程度上可能影响治疗顺应性和耐受性，从而影响治疗效果。这些问题都是未来我们需要进一步讨论的。

 

党强教授：NHT＋ADT＋PARPi尚无法覆盖all comer人群，那么其他联合治疗策略是否能够突破这一局限？目前临床上还进行了NHT＋ADT联合PSMA新型核素治疗、PD-1/L1免疫检查点抑制剂的研究探索。

 

PSMA是特异性表达于前列腺癌细胞表面的膜抗原，最初用于分子影像学诊断，我们发现通过示踪剂标记的PSMA PET-CT可以发现更多的微小病灶，相较于传统的葡萄糖代谢显像更加敏感和准确。近年来则进一步开发了靶向于PSMA的新型核素疗法，例如177Lu-PSMA在国际上已经成为mCRPC的治疗选择。

 

在ADT＋NHT＋核素疗法方面，2023年ESMO大会报道的Ⅲ期PSMAfore研究，入组经过NHT失败的mCRPC患者，其中包括了去势敏感阶段或去势抵抗阶段的NHT失败，也就是说该研究入组患者也有mCRPC一线或二线治疗。研究人员比较了177Lu-PSMA-617还是换用另一种NHT的差异，结果显示177Lu-PSMA-617组的rPFS优于NHT（12.02 vs.5.59个月；HR 0.43），这表明PSMA核素疗法在一线治疗具有较大的应用价值。那么，PSMA核素疗法联合NHT能否进一步树立“最强”的mCRPC一线治疗方案？在本次ESMO大会报道的Ⅱ期ENZA-p研究中，我们可以到看到ADT＋恩扎卢胺＋177Lu-PSMA-617用于mCRPC一线治疗的优势，其PSA-PFS显著优于ADT＋恩扎卢胺（13.0 vs.7.8个月；HR 0.43，P=0.00001），超过1年的PFS-PFS应该说是非常出色的，我们非常期待未来进一步扩大样本的3期研究证据。

 

PSMA靶向治疗还有很多“可能性”，例如PSMA核素治疗骨转移，PSMA抗体与小分子毒性化疗的偶联（抗体偶联药物，ADC），甚至PSMA与抗生素的偶联用于治疗感染病灶等同样可以高表达PSMA的良性疾病。

 

另一方面则是有关PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂于NHT＋ADT的联合应用，目前仍然没有看到阳性结果，2023年ESMO大会报道了大家期待已久的Ⅲ期KEYNOTE-641研究，但帕博利珠单抗＋恩扎卢胺并不能较安慰剂组显著改善rPFS（10.4 vs.9.0个月；HR 0.98，P=0.41）和OS（24.7 vs.27.3个月；HR 1.04，P=0.66），未来可能需要进一步筛选出联合免疫治疗的优势获益人群，或者探讨其他能够转变前列腺癌免疫“冷肿瘤”的药物机制。

 

党强教授：这个问题也是大家讨论的另一个热点。如果mCRPC使用NHT＋ADT发生进展后，是否应该继续适应NHT＋ADT？首先，ADT一直以来是内分泌治疗的基石，保留ADT是毋庸置疑的，相反如果撤除ADT可能抑制的腺泡腺癌又会复发生长。争论的焦点在于第二个问题，是否保留NHT？理论上，即使发生了NHT治疗进展，仍有一部分肿瘤细胞可通过NHT而发生抑制，大约仍有80%~90%的肿瘤仍可受到NHT的抑制作用，而发生进展的启示不到10%~20%。

 

以往的临床实践，针对这部分患者主要采用ADT联合多西他赛化疗。2022年ASCO-GU报道的PRESIDE研究则提出了新的策略，即在NHT进展后继续保留NHT，在此基础上再去联合化疗。这项III期研究入组了271例恩扎卢胺治疗失败、但没有经过化疗的mCRPC患者，在二线治疗随机分为两组，一组是继续保留恩扎卢胺（即恩扎卢胺＋化疗），另一组是单独化疗。结果显示，恩扎卢胺＋化疗可显著改善患者的无进展生存期（9.53 vs 8.28个月，HR 0.72，95%CI：0.53～0.96；P=0.027）。

 

PRESIDE研究也带给我们更多思考，在保留NHT＋ADT的基础上，除了联合化疗以外，是否可以联合PARPi、免疫治疗、核素治疗甚至放疗。例如，当患者基因检测发现BRCA突变，理论上联合PARPi是可行的。当然临床有时候会涉及超适应症用药的伦理问题，但我认为我们不能默守陈规，应该进行适当的延伸或探索，为患者带来更多个体化的精准治疗方案。

 

参考文献

 

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[2]恩扎卢胺软胶囊（安可坦）中文说明书

 

[3]阿帕他胺片（安森珂）中文说明书

 

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