4月17日，在第五届欧洲肺癌大会期间，《肿瘤瞭望》举办了一场别开生面的“中国专家有说——ELCC热点现场解读会”， 由广东省人民医院副院长吴一龙教授主持，参会专家有上海交通大学附属胸科医院副院长韩宝惠教授、广州中山大学肿瘤医院胸外科主任张兰军教授、北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内科主任王洁教授，以及作为青年医师代表的首都医科大学宣武医院胸外科主治医师王鑫。

　　吴一龙教授指出，欧洲肺癌大会日程设计很有特点，体现在以下几个方面：其一是教育专场，介绍最新研究进展；其一是争鸣部分，对某一问题进行正反方争论；其一是病例探讨，将循证医学证据与临床实践结合。“中国专家有说——ELCC热点现场解读会”对会议中呈现争议问题、会议热点议题进行了深入探讨，把会议最新信息和专家观点与国内肺癌医生分享。

　　一、热点争鸣

　　1、生物标志物能否用于肺部小结节的诊断（判断是否是早期肺癌）？

　　话题来自意大利米兰的欧洲肿瘤研究所（IEO）Giulia Veronesi医生的讲题“Can biomarkers be of help in the diagnosis？”，设置在16日日程的“小结节诊断面临的挑战（The diagnostic challenge of small nodules）”这一部分。该问题被一致投了反对票。Veronesi医生在报告中也指出目前没有可应用于临床实践、诊断小结节的分子检测方法。

　　王洁教授：一种诊断或治疗方法要得到认可需要临床研究数据支持，特别是大型多中心研究。但迄今为止，还没有相关的临床甚至临床前研究验证，更不用说大型多中心研究。因此生物标志物用于肺癌早期诊断还是个梦想。

　　2、免疫治疗能否单独用于肺癌一线治疗？

　　关于NSCLC免疫治疗，本届ELCC会议专门设置了一个辩论环节：“免疫治疗是NSCLC的一线治疗选择吗？”韩宝惠教授、张兰军教授、王洁教授投了反对票，而吴一龙教授和王鑫医生投了支持票。

　　根据争鸣投票结果，84.3%的专家支持“晚期NSCLC的二线治疗中，抗PD-1/PD-L1疗法的治疗反应率和单药化疗一样高，甚至更优”的观点；73.7%的专家否认“晚期NSCLC的抗PD-1/PD-L1疗法一线治疗反应率和EGFR-TKI治疗EGFR突变NSCLC一样高”；77.7%的专家考虑“在一线治疗（未治疗）肿瘤驱动基因阴性的晚期NSCLC患者中进行标准化疗（铂类双药化疗）vs. 抗PD-1/PD-L1治疗的临床研究”；69.2%的专家不考虑在“一线治疗（未治疗）肿瘤驱动基因（EGFR/ALK/ROS1）阳性晚期NSCLC患者中进行标准治疗（TKI）vs. 抗PD-1/PD-L1治疗的临床研究”；78.7%的专家支持“抗PD-1/PD-L1 免疫疗法安全性极好，几乎没有治疗相关3~4级毒副反应”的观点。

　　韩宝惠教授：免疫治疗是新兴且充满希望的治疗方法，也有不错的初步临床数据。但这些临床试验的时间较短，数据还较少，获得充分的循证医学证据还需等待一段时间，免疫治疗应从二线、后线治疗稳妥地向一线推进。一线治疗的通常原则是选择有效性、安全性最好的药物。免疫治疗用于一线治疗，或与其他疗法联合用于一线治疗，这在未来是有可能的，但目前还需要进一步观察。假如有一项设计严谨、科学的临床对照研究，证明一线免疫治疗能显著超越传统治疗（如靶向治疗），且免疫治疗安全性好，在这种情况下把免疫治疗推到一线是合理的。

　　3、早期肺癌在手术完全切除后，是否需要做驱动基因（EGFR、ALK等）检测，抑或是复发后再检测？

　　该话题来自吴一龙教授4月16日的报告内容“Should we test for EGFR and ALK in completely resected NSCLC？”，设置在16日日程的“驱动基因阳性早期非小细胞肺癌（Oncogene-driven early stage NSCLC）”部分。专家们一致投了Yes票。

　　早期肺癌完全切除之后不一定复发，手术切除后的基因检测结果能否代表肿瘤复发后的检测结果？肿瘤本身存在异质性，复发后对复发标本的检测更加精确，为什么要手术后检测而不是仅在复发后检测？各位专家表达了自己的观点。

　　张兰军教授：手术后的EGFR和ALK检测结果不能代表复发后肿瘤基因的状态，因为可能会发生再次突变，存在肿瘤异质性。但是，手术切除的大体标本的肿瘤细胞最为丰富，用它做检测可作为很好的基线水平（baseline）。而肿瘤复发后，复发的克隆细胞株不一定是原有细胞株；复发或转移性肿瘤应根据第二次活检结果选择治疗方式。

　　但手术后的检测不仅仅是为了复发、转移后的治疗；还可以用于挑选高危患者。早期（比如ⅠA期）患者5年生存率只有60%~70%，还有部分患者会出现早期的复发转移，这类患者是否有驱动基因的特异性？我们期待早期检测能提供研究证据。因此如果有机会，早期患者在手术切除后应做驱动基因检测。

　　目前我们处于分子诊断年代。外科医生取下了珍贵标本，却没有获取分子诊断结果，这对患者是不公平的。

　　韩宝惠教授：基于两点原因我同意术后检测。第一、肿瘤复发时情况非常复杂，不一定能取到肿瘤标本，此时第一次手术后取得的标本是好的背景标本，对以后的治疗决策有很大价值。第二、复发时所取的标本同样具有肿瘤异质性，若有了复发后的活检标本，再有手术后第一次活检结果，对于治疗方案的确定和预后预测很有帮助。

　　王洁教授：大家的意见其实是一致的，只是表述方法不同。从研究的角度来看，患者术后应该做驱动基因检测，在临床实践中，早期肺癌完全切除后的驱动基因检测，能为肿瘤预后预测和制定治疗决策提供一些依据，有条件的话应该做这种检测，但不是强制性的。我觉得目前肿瘤异质性的概念被扩大化了。

　　吴一龙教授：我们大家的意见比较统一：如果是为了做研究，可以做任何事情；但从临床实践角度来看，术后的驱动基因检测不是强制性，应根据具体情况具体分析。手术后的检测对当下的治疗没有太大作用，但对未来的治疗有帮助。比如，若检测出患者是EGFR突变型，那么患者复发后可能不需要急于处理，可以等待观察一段时间。

　　二、热点讨论

　　1、血液学检测的作用？

　　目前血液学检测研究集中于血液学检测同组织学检测的对比，检测方法的敏感性、特异性、阳性阴性预测值等方面，那么血液学检测未来还有哪些应用？该话题的讨论从韩宝惠教授介绍IGNITE研究的临床意义开始。韩宝惠教授在4月17日下午做口头报告“亚洲和俄罗斯患者的晚期腺癌及非腺癌晚期非小细胞肺癌患者EGFR 突变发生率：IGNITE研究 [Determining the prevalence of EGFR mutations in Asian and Russian patients (pts) with advanced non-small-cell lung cancer (aNSCLC) of adenocarcinoma (ADC) and non-ADC histology: IGNITE study]”。

　　韩宝惠教授：IGNITE研究是现实世界的临床研究，共入组患者3382例，2581例患者同时有EGFR基因突变检测的组织/细胞学标本和血液标本。IGNITE研究是评估组织学/细胞学和血液样本中EGFR突变状态的一致性的对照研究。欧洲的IFUM研究中，血液检测EGFR基因突变的敏感性是65.7%，FASTACT 2研究是75%，IGNITE研究综合阳性预测值是50%，特异性高达94%。如果一种检测方法的特异性和阳性预测值比较高，则值得临床使用。因其几乎没有假阳性，与组织学检测结果高度一致，可以作为无法获取组织或细胞学标本时的有效补充或替代方法。IGNITE研究为外周血（游离DNA、循环肿瘤细胞等）检测提供有力的循证医学证据。

　　王鑫医生：对于内科医生来说，患者复发时有可能无法获取组织学标本，可能无法对患者进行重复活检，此时血液、液体标本是宝贵的材料。研究表明，血浆提取DNA进行检测具有高度敏感度，与组织标本检测结果有一致性。液体活检（liquid biopsy）在今后有较好的前景，不仅可以在无法取得组织学标本时可以作为组织学活检的替代和补充，而且可以动态获得和监测患者在治疗过程中生物学信息的变化，相信它在不久的将来能够成为指导肺癌患者个体化治疗的重要手段。

　　王洁教授：（对未来血液检测的作用进行前瞻）其一，未来研究将提高血液检测的敏感性和对治疗预测的准确性，若敏感性、特异性都能达到90%以上，则能真正替代组织学检测，而目前仅作为无法获取组织标本时的补充。其二，动态监测血液中的耐药相关基因，更好地指导临床治疗。如果可检测到血液中的耐药基因，何时是应用针对耐药的抑制剂的最佳时间点？针对EGFR-TKI耐药机制的药物即将进入临床研究，研究人员可能会将最佳cut-off值、最佳应用时间点等加入设计试验。即未来血液学检测的研究将围绕“精准”，提高外周血检测的敏感性和特异性，及进行耐药基因的动态监测。

　　2、在早期肺癌外科手术方面，究竟是应采用传统的金标准“肺叶切除”，还是“亚肺叶、亚段切除”？

　　张兰军教授：本次会议的议题包含常规VATS、单孔VATS、机器人肺叶切除/肺段切除的对比。总的来说，目前的肺癌外科手术切口越来越小，越来越微创。但目前为止临床/文献研究结果显示，肺叶切除加系统性纵隔淋巴结清扫/活检仍为肺癌标准手术治疗。但近几年随着低剂量螺旋CT诞生，早期发现肺癌成为可能，很小的肺孤立性结节、GGO患者是否还需要肺叶切除术？

　　关于早期肺癌采取肺叶切除还是亚肺叶切除的争论，过去主要针对不能手术（Medically Inoperable）肿块较小的早期患者，比如患者有严重心肺功能不全，或患者高龄不能耐受肺叶切除术，能否以亚肺叶切除替代？在今年的ELCC会议上，针对大家争论，美国讲者R. Cerfolio的意见是：争论不应在肺叶切除还是肺段切除，单孔VATS手术还是机器人手术之间进行。外科医生应和放疗科、介入科医生进行讨论，这些小的肿块应该行RAF、还是SABR/SBRT？目前国内国际上有一些前瞻性对照研究，进行早期肺癌的肺段切除、肺叶切除对比。这些研究可能会得出令人信服的研究结果。但在现阶段，肺叶切除联合系统性纵隔淋巴结清扫/活检还是早期肺癌的手术标准。

　　吴一龙教授提出新问题：这类肺癌外科手术临床试验持续时间长（大概需要十年时间）且很难开展，而在十年之间医疗技术会取得很大进步。随机对照研究是否有必要？有什么新的研究方法？

　　韩宝惠教授：这是临床上面临的难题之一。比如，相对早期的肺癌（如ⅠB或ⅡA期）术后辅助化疗研究需要5~7年才能得到初步结果，十年才能得出最终研究结论。新技术在不断地涌现，如何让患者在第一时间享受医疗技术进步的益处？目前比较提倡real world study，即通过现实世界、设计精良、前瞻性非随机临床研究/观察，来回答这些让人困惑的问题。比如亚厘米级病灶患者的生存期都很长，哪种手术方式更好很难得出明确结论。亚厘米级小结节可行肺段切除术，多数情况下，这种亚厘米结节介于原位癌或微小浸润癌之间，没必要进行规范的淋巴结清扫。当然，治疗方式也要考虑结节的具体位置。关于这种小结节的最佳手术方式，可开展多中心基于临床实践的临床观察。临床数据累积足够多就能形成专家共识，指导临床实践。

　　3、如何开展真实世界研究（Real World Study）？

　　吴一龙教授提出问题，在外科方面，肺小结节患者生存率高，外科手术研究持续时间长，则需要转变研究方法，不能一味追求随机对照。在内科方面也存在随机对照研究难以开展的情况。比如针对罕见基因突变（比如B-raf基因）阳性患者开展随机对照研究的可能性比较小。那么，这种情况下该如何设计真实世界研究。

　　王洁教授：真实世界的研究可为多中心、单臂的研究。这种罕见基因变异未来会越来越多地被发现。如果研究是多中心研究，基因突变的检测方法规范，不需对驱动基因阳性的患者做前瞻研究。针对特定驱动基因、有明确生物标志物的药物，设计良好、多中心的Ⅰ期临床研究结果就可以指导临床实践，比如9291等药物的早期研究结果非常好，不一定要做Ⅲ期随机试验。

　　韩宝惠教授：针对少见驱动基因阳性患者的药物研发，美国做了很多工作。比如FDA审批临床新药时并不基于化疗药物审批标准，而是基于精准医疗。只要靶向抑制剂的靶点明确，疗效和疾病控制时间高于化疗，就批准其作为治疗该疾病的新药。这种思路对于针对少见/罕见驱动基因的药物研发有指导意义。中国作为肺癌大国，可把少见驱动基因阳性患者汇集起来，研发出相应的靶向抑制剂，则能组成有说服力的临床研究，指导临床实践。

　　王洁教授：除了明确的驱动基因和相应的靶向药物，还需要正确、精准的检测方法，检验驱动基因与药物疗效的关联性。

　　吴一龙教授：真实世界研究有其自身的方法，必须前瞻性地设计。比如真实世界研究不做随机对照，但必须有前瞻性设计，治疗疗效、安全性、观察指标都必须预先设计好，每类资料必须前瞻性地收集，研究才能进行。未来肺癌外科手术的研究也可以考虑这条道路，不局限于随机对照研究，这种研究方法会引发很多新的改变。