现代肿瘤学的发展为肺癌的治疗提供了多种突破性的治疗手段，肺癌也成为更新最为迅速的实体瘤之一。为了帮助临床医生深入、全面掌握该领域重磅进展，《肿瘤瞭望》携手上海市胸科医院呼吸与危重症医学科主任钟华教授及韩宝惠教授，联手打造临床进展系列推送——“钟”声“惠”言。通过对高质量肺癌领域临床研究的解读，以促进临床诊疗实践的提高。第20期，两位教授为读者带来“奥希替尼和吉非替尼轮换治疗继发性T790M突变阳性非小细胞肺癌患者的疗效及安全性：一项II期、单臂临床试验”的研究。研究结果近期发表于Nature Communication杂志。

 

 

研究背景：T790M突变是一代和二代EGFR-TKI常见的耐药机制，对于这部分患者，三代靶向药物是优先推荐的治疗选择，但患者同样可以因为耐药而导致治疗失败。在AURA-3研究中，C797S突变约占耐药机制的15%，此外，部分患者在疾病进展时，T790M突变消失，本研究旨在探索三代药物和一代药物轮替，以改变肿瘤的药物选择压力，明确这一策略延缓耐药的可行性。

 

研究方法：这是一项单臂、前瞻性临床研究，纳入携带EGFR敏感突变且接受一代或二代靶向治疗后出现耐药，携带继发性T790M突变的患者，突变无论基于组织或基于外周血检测均可入组，PS评分0~2分，未控制的脑转移患者不允许入组。符合入组标准的患者接受80 mg，口服，每日一次的奥希替尼治疗，8周后改为250 mg，口服，每日一次的吉非替尼治疗，随后每4周进行药物轮换，直至疾病进展、出现不可耐受毒性反应或患者撤销知情同意。本研究主要终点为12个月的PFS率，次要研究终点包括ORR、安全性、OS等。

 

研究结果：最终，研究共入组47例患者，21例患者评估为PR，17例患者评估为SD，9例患者评估为PD，ORR为45%，DCR为81%，中位DOR为9.2个月，中位PFS为9.4个月，12个月PFS率为38%（95%CI：27.5～55.0），研究未达到预设的终点，中位OS为26个月。伴随研究显示，T790M突变被清除与患者较好的预后有关。较常见的不良反应包括腹泻40%，乏力38%，皮疹38%，咳嗽36%，头痛36%，未出现药物相关的间质性肺改变。

 

研究结论：这项研究发现，不同EGFR-TKI的轮换并不能克服耐药，需要探索新的治疗策略。

 

 

韩宝惠教授：如何克服及延缓靶向药物耐药一直是临床医生努力研究的话题，为延缓耐药，临床医生也进行了众多有益的尝试。关于耐药机制的形成，目前学术界有一种观点，即“压力选择学说”，这种学说认为，肿瘤出现耐药的原因是因为在靶向药物这一外界压力下，患者肿瘤细胞逐渐进化，出现新的基因突变，以适应这种外界压力。在这一学说的指导下，便有了不同靶向药物之间轮换，通过不断改变外界的“压力”，以期望达到延缓耐药的目的。该研究就是基于这样的理论进行设计。遗憾的是，研究的主要终点——12个月的PFS率并未达到，而且我们在这个研究中也看到，患者整体的ORR仅为45%，中位PFS仅为9.4个月，而在AURA-3注册性临床研究中，患者单纯接受奥希替尼治疗的ORR和中位PFS分别达到71%和10.1个月，因此，从这一角度看，这种一代和三代药物轮换的方式并不可行。实际上，除了一代和三代药物，既往二代药物和一代药物的轮换以延缓靶向耐药同样进行过相关研究。这一单臂临床研究纳入初治EGFR突变的NSCLC患者，给予阿法替尼20 mg和奥希替尼80 mg，每8周轮换的治疗，结果发现，患者12个月的PFS率为70.2%，中位PFS为21.3个月，研究同样未能达到主要研究终点。

 

阿法替尼与奥希替尼一线轮换治疗的PFS

 

因此，从现有的循证医学数据来看，通过不同靶向治疗药物的轮换，以延缓患者的耐药是不可行的，需要探索新的治疗策略。

 

钟华教授：这一研究具有一定的新颖性，遗憾的是，理论未能得到临床试验数据的支持，甚至在研究中没有观察的获益的趋势，因此，就像刚刚韩主任讲的那样，靶向耐药后，需要探索新的治疗策略。目前，以TROP-2靶点为代表的ADC类药物、以埃万妥为代表的EGFR-MET双特异性抗体非常有望为患者带来新的选择，同时，我们团队既往的研究结果也发现，化疗联合免疫也有可能是可以考虑的治疗方案。在刚刚结束的欧洲肺癌大会上，我们团队公布了BGB-A317-2001研究。该研究是一项前瞻、开放、II期临床研究，旨在评估免疫检查点抑制剂联合含铂双药化疗治疗伴EGFR敏感突变且既往TKI治疗失败的NSCLC患者的疗效及安全性。根据患者治疗药物的不同，研究共设计两个队列：队列1为免疫联合卡铂及白蛋白紫杉醇，诱导治疗结束后给予培美曲塞联合免疫维持治疗。主要终点的相关数据已全文发表于国际知名期刊Journal for ImmunoTherapy of Cancer。数据发现，免疫联合化疗治疗这部分患者的中位PFS达到7.6个月，ORR为56.5%，显示出良好获益。今年ELCC公布的队列1更新后的数据显示，经过中位20.4个月的随访后，患者中位PFS为7.6个月，中位OS为27.1个月，1年OS率达到74.8%。

 

队列1的PFS数据

 

队列2为免疫联合贝伐珠单抗及白蛋白紫杉醇诱导治疗，随后给予免疫联合贝伐珠单抗维持治疗。患者1年PFS率为46.1%，其90%CI：32.5～58.7下限高于历史对照化疗数据的7%，达到主要研究终点；患者中位PFS为10.9个月，同样展示了良好的疗效。

 

队列2的PFS数据

 

随着三代靶向治疗药物一线应用逐渐普及，患者的耐药机制逐渐复杂，如何在初始治疗阶段即有效抑制肿瘤生长，延缓耐药，值得进一步探索。

 

参考文献：

DOI：10.1038/s41467-024-46008-1

DOI：10.1016/j.lungcan.2022.04.004

DOI：10.1136/jitc-2023-006887