编者按：遗传性肾癌具有家族遗传性特征，虽然发病率不高，但病理类型复杂，存在多种不同临床表现的相关疾病综合征，以及不同具有特征性的遗传基因突变，临床诊治难度较大。在近日举行的2024年CSCO指南大会上，上海交通大学医学院附属仁济医院的张进教授带来了题为“遗传性肾癌的诊疗思维”的精彩报告，现整理如下。

 

 

除了吸烟、饮酒、肥胖等饮食生活习惯，性别、地区、种族等人口特征，以及高血压糖尿病、肾病等慢性疾病以外，遗传也是肾脏肿瘤发生的重要危险因素。遗传性肾癌大约占总体肾癌的2%～8%^[1]，具有家族遗传倾向，其临床诊疗是否存在不同？

 

 

某男性患者，49岁，体检发现双肾多发占位。CT示：左肾三处病灶，大小分别为4.6*4.2cm、1.5*1.2cm、0.8*0.6cm；右肾两处病灶，大小分别为1.0*0.8cm、0.7*0.5cm。PET-MR示：双肾多发异常信号结节，FDG代谢升高，首先考虑肾癌；胃窦旁、胰腺上方肿大淋巴结，FDG代谢升高，考虑淋巴转移；腹主动脉旁多发小淋巴结，伴FDG轻度升高，考虑淋巴转移可疑。外院行左肾切除术，术后病理：倾向于肾杂合性嗜酸细胞/嫌色细胞肿瘤外院医生建议患者术后服用靶向药物治疗。术后患者来仁济医院就诊，鉴于患者肾脏多发肿瘤和特殊的病理类型，我们怀疑其为遗传性肾癌可能，并进一步行基因胚系突变检测结果显示为FLCN突变阳性，确诊为BHD综合征（Birt-Hogg-Dubésyndrome）。随访观察5年，患者腹膜后淋巴结较前有缩小。避免了术后不必要的靶向药物治疗。

 

 

某女性患者，38岁，体检发现左肾占位。CT示：左肾中下极3.5cm占位。外院行腹腔镜下肾部分切除术。术后14个月出现局部复发，再至仁济医院行肾脏切除＋腹膜后复发灶切除，术后病理确诊遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌（HLRCC）。如果患者初诊时能明确诊断HLRCC，行根治性肾脏切除可能会预后更好。

 

以上2个案例表明，部分遗传性肾癌的临床表现与散发性肾癌难以区分，术后病理和遗传基因检测是鉴别诊断的重要手段。临床可疑患者有必要通过遗传基因检测明确，因为此类肾癌病理类型复杂，生物学特性和诊疗策略与散发性肾癌有所差异。NCCN、CSCO等国内外权威肾癌指南^[2-3]均有专门的篇幅介绍遗传性肾癌及其特定基因突变检测的推荐。

 

△2024 v1版NCCN肾癌指南对遗传性肾癌的概述

 

△2022版CSCO肾癌指南对遗传性肾癌的概述

 

 

遗传性肾癌的临床诊断存在诸多难点，例如：患者缺乏明确的家族史或不了解家族史；泌尿外科医生对遗传性肾癌综合征不熟悉；遗传性肾癌综合征往往表现为多系统疾病，泌尿外科医生对肾外表现不熟悉；不同遗传性肾癌表型的外显率有差异；对首发突变的个体缺乏诊断经验；临床诊断与基因检测可能出现不相符的情况。

 

△几种常见遗传性肾癌综合征的临床特征

 

提高遗传性肾癌的诊断水平，首先要求泌尿外科医生熟悉常见的综合征的临床表现，如Von Hippel-Lindau（VHL）病可发生视网膜血管瘤、中枢神经系统血管母细胞瘤、肾脏肿瘤/囊肿、胰腺肿瘤/囊肿、嗜铬细胞瘤等多部位病变；BHD病则主要表现为皮肤多发性纤维毛囊瘤、肾脏嫌色细胞癌/嗜酸性细胞瘤、多发肺囊肿；HLRCC可发生皮肤平滑肌瘤病、多发性子宫肌瘤和肾脏肿瘤（乳头状2型为主）。其次，医生要注意对患者家族史的问询，尤其是年轻患者。再者，泌尿外科医生要遵循指南的推荐开展相应的遗传筛查。

 

肾癌NCCN指南建议对以下患者进行遗传性基因筛查^[2]：

 

1.明确致病性肿瘤基因携带家族史；

 

2.有以下临床特征：

 

·诊断年龄≤46岁

 

·双侧/多发病灶

 

·≥1个1级或2级亲属发生肾癌

 

3.特殊病理亚型：

 

·多病灶乳头状肾细胞癌

 

·HLRCC相关RCC，伴有延胡索酸水合酶（FH）缺陷的RCC或其他HLRCC相关组织学特征

 

·BHD综合征相关组织学（多嫌色细胞、嗜酸细胞腺瘤或嗜酸细胞混合）

 

·肾脏血管平滑肌脂肪瘤和一个额外的结节性硬化症（同一患者）

 

·琥珀酸脱氢酶（SDH）缺陷RCC组织学

 

基因胚系突变检测是遗传性肾癌诊断的重要手段。遗传性肿瘤基因检测可根据患者的实际情况进行选择，包括单基因检测或基因Panel检测、全外显子检测。检测结果需结合临床和生信分析，达到基因结果与临床表型相符合，而慎重解释临床意义未明突变（VUS）；对于符合临床诊断标准但基因检测阴性，不能做排除诊断。

 

 

对于可切除患者，手术仍是遗传性肾癌患者的重要治疗手段，但不同类型综合征的风险预后有所差异，手术治疗方式也不尽相同。NCCN指南[2]对BAP1易感性肿瘤综合征患者无特殊推荐，对BHD综合征、HPRC（遗传性乳头状肾细胞癌）、TSC（结节性硬化症）以及无侵袭性组织学证据和早期的PGL/PCC（嗜铬细胞瘤/副神经节瘤）、符合“3cm标准”的VHL肾脏肿瘤推荐可行保留肾单位手术；对HLRCC、较大肿瘤和侵袭性组织学证据的PGL/PCC推荐行根治性肾切除术。

 

△NCCN指南对不同遗传性肾癌综合征的手术治疗推荐

 

仁济医院张进教授和耶鲁癌症中心Brian Shuch教授基于不同的风险分层对局限性遗传性肾癌给予治疗推荐，结节性硬化“良性”病变体积较小者可以观察随访，3或4cm以上的肿瘤可行栓塞治疗；对于VHL、BHD、HPRC、3号染色体易位这类“低危”病变，3cm以下的肿瘤可主动监测；Cowden综合征和TSC等“可能中危”患者的诊疗数据仍较少；SDH、HLRCC、BAP1、MITF等“侵袭性”病变建议早期干预、广泛切除^[1]。

 

△不同风险分层遗传性肾癌综合征患者的治疗策略

 

在全身治疗方面，由于发病较为罕见且分类复杂，遗传性肾癌上缺乏标准的全身治疗方案。NCCN指南^[2]推荐HLRCC可考虑厄洛替尼＋贝伐珠单抗治疗，TSC可考虑依维莫司治疗，VHL综合征可考虑优选HIF-2α抑制剂belzutifan治疗，特定情况下可考虑帕唑帕尼治疗。

 

△NCCN指南对遗传性肾癌综合征的全身治疗推荐

 

 

仁济医院泌尿外科团队在2000年开始VHL肾癌的系统性研究，2017年组建泌尿外科、影像科、胰腺外科、眼科、神经外科、生殖中心等组成的多学科诊疗中心；并建立了遗传性VHL肾癌的数据库，目前已成为国内最大的VHL肾癌研究中心之一。2017年开始HLRCC研究，2018年组建由泌尿外科、肿瘤科、妇产科、影像科、病理科、皮肤科等组成的多学科诊疗中心；目前拥有大样本的FH基因缺陷型（包括HLRCC）肾癌队列。

 

近年来，仁济医院泌尿团队取得了一系列的重要研究成果，发表在国际顶级期刊上。2022年发表于放射学顶刊《放射学》（Radiology）的研究，采用磁共振波谱（MRS）特异性术前影像预警HLRCC相关肾癌[4]；2023年发表于泌尿外科顶刊《欧洲泌尿外科学》（Eur Urol）的真实世界研究，探讨了FH缺陷型肾细胞癌的基因组图谱和对免疫联合TKI治疗的反应[5]；2023年以封面文章发表于《临床研究杂志》（J Clin Invest）的研究，报道了国际首个FH缺陷型肾癌特异性肿瘤标志物[6]。此外，该团队PI张进教授在2018年发表于ASCO官方期刊《临床肿瘤学杂志》（JCO）的综述，总结了遗传性肾癌的咨询、检测、筛查和处理策略；一些遗传性肾癌的全国多中心研究或基础研究已经发表在国内外杂志上[7-8]；一项替雷利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗晚期延胡索酸水合酶缺陷型肾细胞癌的前瞻性临床研究正在开展中。

 

 

遗传性肾癌是一大类具有遗传倾向、病理和生物学特征以及基因遗传特征较为复杂的肾脏肿瘤，其临床诊治具有特殊性，应关注不同类型肾脏肿瘤遗传综合征的筛查和诊治；对于早发肾癌、双侧多发肾癌、特殊病理类型肾癌、有必要开展基因检测；遗传性肾脏肿瘤目前整体上的治疗手段尤其是全身治疗较为有限，未来需提高诊断水平，尤其是利用我国病例基数大的优势，做好数据库建设和管理，探索更多靶向、免疫等精准治疗策略的基础、临床和转化研究。

 

参考文献

 

[1]Shuch B，Zhang J.Genetic Predisposition to Renal Cell Carcinoma:Implications for Counseling，Testing，Screening，and Management.J Clin Oncol.Published online October 29，2018.doi:10.1200/JCO.2018.79.2523

 

[2]NCCN Guidelines Version 1.2024Hereditary Renal Cell carcinoma

 

[3]中国临床肿瘤学会（CSCO）指南工作委员会.CSCO肾癌临床诊疗指南（2024版）.人民卫生出版社.

 

[4]Wu G，Liu G，Wang J，et al.MR Spectroscopy for Detecting Fumarate Hydratase Deficiency in Hereditary Leiomyomatosis and Renal Cell Carcinoma Syndrome.Radiology.2022;305(3):631-639.doi:10.1148/radiol.212984

 

[5]Xu Y，Kong W，Cao M，et al.Genomic Profiling and Response to Immune Checkpoint Inhibition plus Tyrosine Kinase Inhibition in FH-Deficient Renal Cell Carcinoma.Eur Urol.2023;83(2):163-172.doi:10.1016/j.eururo.2022.05.029

 

[6]Zheng L，Zhu ZR，Sneh T，et al.Circulating succinate-modifying metabolites accurately classify and reflect the status of fumarate hydratase-deficient renal cell carcinoma.J Clin Invest.2023;133(11):e165028.Published 2023 Jun 1.doi:10.1172/JCI165028

 

[7]徐云泽，孔文，曹明，等.遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌综合征相关性肾癌的临床特征分析：一项全国多中心回顾性研究[J].中华泌尿外科杂志，2024，45（3）：161-167.DOI:10.3760/cma.j.cn112330-20230717-00006.

 

[8]Zhu L，Hong Y，Zhu Z，et al.Fumarate induces LncRNA-MIR4435-2HG to regulate glutamine metabolism remodeling and promote the development of FH-deficient renal cell carcinoma.Cell Death Dis.2024;15(2):151.Published 2024 Feb 19.doi:10.1038/s41419-024-06510-2