编者按：在刚刚落幕的第65届美国血液学会（ASH）年会中，CAR-T引领了多发性骨髓瘤（MM）治疗的最重要进展，而中国唯一获批的BCMA CAR-T伊基奥仑赛（CT103A）可谓“熠熠生辉”，华中科技大学同济医学院附属同济医院李春蕊教授团队的一项研究（abstract 761）报告了CT103A在难治/复发MM中的疗效及安全性数据，获得了广泛关注。《肿瘤瞭望》在现场有幸采访到了李春蕊教授，针对MM治疗进展及未来方向进行了深度剖析。

 

李春蕊教授：本次ASH会议上，多发性骨髓瘤的治疗进展主要集中于以下几方面：①CAR-T治疗的研究越发深入，由单靶点开始转向双靶点CAR-T的探索，另外诸多研究涉及了CAR-T治疗后复发及不良反应的处理等；②抗体药物偶联物（ADC）及双特异性抗体方面也有较多的进展，例如BCMA/CD3双特异性抗体Teclistamab单药治疗的长期随访数据，以及其与CD38单抗和泊马度胺等药物联合治疗的研究数据；③另外，新型靶向治疗和临床研究的数据也有公布。

 

李春蕊教授：伊基奥仑赛（CT103A）的疗效数据在既往的EHA及IMS会议上均有所披露，前期数据显示CT103A具有不俗的疗效、可控的安全性和卓越的CAR-T动力学数据。CT103A是目前国内首款获批并唯一的全人源、靶向BCMA的CAR-T产品，以慢病毒为基因载体转染自体T细胞，CAR包含全人源scFv、CD8a铰链和跨膜、4-1BB共刺激和CD3ζ激活结构域，独特的CAR-T结构有助于其绕过宿主的抗CAR免疫原性，低免疫原性的同时保留抗肿瘤活性，提高CAR-T在体内疗效的持久性。另外，其具有重链和轻链的结合域，能较充分地覆盖骨髓瘤细胞BCMA的抗原表位，因此CT103A的这种设计有望打破肿瘤的免疫耐受，快速清除骨髓瘤细胞，有效改善免疫监视，延长抗肿瘤作用。

 

在疗效数据方面，Ib/II期研究由我们中心及中国医学科学院血液病研究所（邱录贵教授团队）共同牵头开展，全国共有14家中心参与，截至2022年12月31日，中位随访时间18.07个月，结果显示：①103例可评估患者中观察到深度和持续的缓解情况，总体缓解率（ORR）为96.1%；严格意义的完全缓解/完全缓解（sCR/CR）率为77.7%；91例既往无CAR-T治疗史的受试者中ORR达98.9%，sCR/CR率达到82.4%，12个月无进展生存（PFS）率为85.5%.②达到微小残留病（MRD）阴性的中位时间为15天，总人群中MRD阴性率94.2%，达到CR及以上的患者均达到MRD阴性，80.8%的患者在回输后的12个月仍然保持MRD阴性状态。

 

在安全性方面，大多数细胞因子释放综合征（CRS）为1~2级，仅有1例患者达到了3级，另有2例患者出现了免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），1例为1级，1例为2级，经过处理后快速恢复正常。另外，伊基奥仑赛可以在体内较长期的存续，回输24个月时仍有40%的患者可以检测到CAR-T持续存在。

 

因此，结合疗效、安全性和体内持续性数据而言，伊基奥仑赛（CT103A）是一项卓越的产品，在今年6月被NMPA批准用于治疗既往接受三线或以上系统性治疗后复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）成人患者。随着CT103A等其他更多的CAR-T产品获批上市，有望改变RRMM治疗的格局，为其功能性治愈带来希望。

李春蕊教授：事实上，我们团队在本次ASH会议上报告的FUMANBA-1研究主要分析了接受伊基奥仑赛（CT103A）治疗后达到MRD阴性患者的临床特征和疗效预后，包括MRD阴性维持与CAR-T动力学的关联。如上所述，在103例患者中有94.2%达到了MRD阴性，其中80.8%的患者在回输后12个月MRD持续阴性。

 

对MRD阴性患者的基线临床特征分析表明，在年龄、ECOG评分、疾病分期、肿瘤负荷、前线治疗数、难治状态和自体造血干细胞移植（ASCT）治疗史等基线特征中，仅有高危细胞遗传学异常、基线BCMA高表达和接受桥接治疗是影响MRD阴性维持的显著风险因素。进一步分析MRD阴性维持时间和DOR及PFS之间的关联，结果发现：MRD阴性维持时间越长，PFS和DOR则越长，这也提示MRD阴性维持时间可作为伊基奥仑赛（CT103A）长期疗效评价的重要生物学标志物。此外，CART细胞载体拷贝数（VCN）存续时间与MRD阴性持续时间的关系分析显示，两者成正相关，尤其是伴高危细胞遗传学异常、既往接受过ASCT治疗、三重暴露和接受桥接治疗的患者亚组中这种正相关性更为明显。

 

总体而言，伊基奥仑赛（CT103A）为RRMM患者带来了较高的MRD阴性率及持久的MRD阴性时间，进而改善患者的生存。

李春蕊教授：毫无疑问，CAR-T在多发性骨髓瘤治疗中获得了巨大的成功，在BCMA靶点的CAR-T方面，目前国外两款（Abecma和Carvykti）和国内一款（伊基奥仑赛）CAR-T已获批上市，这改变了RRMM治疗的格局，但需要指出的是，CAR-T治疗仍存在一定的问题，例如CAR-T治疗后复发和疗效欠佳，这是未来需要改善的方向。在CAR-T靶点方面，BCMA目前为应用最多的靶点，而根据临床前及临床数据显示，GPRC5D这一靶点也展现出治疗RRMM的良好疗效，那么BCMA与GPRC5D两大靶点是否有望联合应用且进一步改善疗效，目前尚无法明确，这有待进一步的临床研究结果来证实双靶点CAR-T是否存在优势。

 

另外，在CAR-T安全性方面，细胞因子释放（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）是制约其临床应用的重要因素，尤其在相对基层的医疗中心，其处理CAR-T不良反应的经验相对不足，因此我们建议首先在大型医疗中心进行CAR-T治疗的探索，待应对不良反应的经验相对成熟后再向基层医院推广。同时，如何减少CAR-T治疗的不良反应也是当下研究的方向之一。