新型抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）正引领乳腺癌等众多实体瘤的持续治疗变革。目前国内已经批准T-DXd用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者；以及既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的，不可切除或转移性HER2低表达成人乳腺癌患者。尽管国内外已有一些真实世界研究（RWS）报道，但尚缺乏更靠前线应用以及前瞻性大样本的RWS。
编者按：新型抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）正引领乳腺癌等众多实体瘤的持续治疗变革。目前国内已经批准T-DXd用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者；以及既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的，不可切除或转移性HER2低表达成人乳腺癌患者。尽管国内外已有一些真实世界研究（RWS）报道，但尚缺乏更靠前线应用以及前瞻性大样本的RWS。
在近日举行的第十三届亚洲临床肿瘤学会联盟学术会议（13th FACO）上，中山大学孙逸仙纪念医院丁林潇潇教授在口头报告环节中，介绍了一项在研的RWS——T-DXd用于中国乳腺癌患者的大规模多中心前瞻性REFRESH研究。《肿瘤瞭望》特邀丁林潇潇教授以及本研究的Leading PI、江苏省人民医院殷咏梅教授介绍该研究设计及临床意义如下。
填补数据空白
大规模前瞻性真实世界研究已启动
《肿瘤瞭望》：在本次FACO大会的口头报告中，您代表全体研究者介绍了真实世界REFRESH研究的设计。能否与我们分享一下？
丁林潇潇教授：自2023年在中国获批以来，T-DXd正改变着我国乳腺癌抗HER2治疗模式。临床中，大约有20%的乳腺癌病例存在HER2阳性表达（IHC 3+或IHC 2+且ISH+）；有高达50%的晚期乳腺癌存在HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+且ISH-）。T-DXd是一种靶向HER2的新型ADC，2023年在中国获批用于：（1）治疗接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者；（2）在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗后6个月内出现疾病复发的HER2低表达的不可切除或转移性乳腺癌成人患者。
这两项获批主要基于DESTINY-Breast03（DB-03）和DESTINY-Breast04（DB-04）两项全球多中心随机对照III期研究的积极结果。DB-03研究证明针对接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者，T-DXd可相较于T-DM1改善PFS（28.8 vs 6.8个月，HR 0.33，P＜0.000001）和OS（52.6 vs 42.7个月，HR 0.73）；DB-04研究则针对接受过1-2线化疗的HER2低表达晚期乳腺癌患者，T-DXd可相较于研究者选择的化疗改善PFS和OS（9.9 vs 5.1个月，HR 0.50，P＜0.001）和OS（22.9 vs 16.8个月，HR 0.69），在HR+和HR-亚组也取得一致的PFS和OS获益。
T-DXd走进临床实践后，有越来越多的真实世界研究进一步证实，T-DXd在疗效、安全性与耐受性方面的优势，但既往发表的数据大多来自三线及后线治疗患者，导致T-DXd在更前线治疗中的真实世界证据仍较为有限。为此，我们开展了一项大样本、长随访的真实世界研究，聚焦T-DXd治疗线数前移：HER2阳性患者在≤2线治疗后即接受T-DXd，HER2低表达患者则在≤2线化疗后使用，系统评估其长期疗效与安全性，以期为临床早期应用提供可靠依据。
这项名为REFRESH的多中心、前瞻性、双队列观察性研究，旨在评估T-DXd在中国乳腺癌患者中的疗效与安全性。在真实世界中，由医生决定用药的前提下，系统总结T-DXd的使用模式、疗效、耐受性、不良反应管理及患者报告结局。研究计划在中国40余家中心招募800例患者，分为两个队列：A队列约400例HER2阳性转移性乳腺癌患者，既往接受过≤2线晚期系统治疗；B队列约400例HER2低表达转移性乳腺癌患者，既往接受过≤2线化疗。患者将在首次T-DXd给药前或给药后14天内入组。
研究的主要终点为每个队列的真实世界至下一线治疗或死亡的时间（rwTTNT）；次要终点包括T-DXd治疗模式、剂量、治疗持续时间（DOT）、剂量调整，医生报告的关注的安全性时间（SEIs：恶心、呕吐、疲乏、脱发、间质性肺疾病/非感染性肺炎、左心室功能不全）及其管理措施，真实世界至恶化时间（rwTTD）等；探索性终点涵盖真实世界PFS（rwPFS）、OS、患者报告结局（PRO）等。
△REFRESH研究设计
该研究将填补T-DXd在真实世界中国人群中有效性和安全性的数据空白，尤其关注在二线或三线治疗中开始使用T-DXd治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者，以及用于未接受过化疗的HER2低表达晚期乳腺癌患者。
研究计划进行4次数据分析，第1次中期分析时入组约300例患者后，进行治疗模式初步分析；第2次中期分析为HER2低表达队列（队列B）的最终分析；第3次中期分析为HER2阳性队列（队列A）有效性初步分析；第4次为整合全部数据的最终分析，进行总体有效性、安全性及患者报告结局的总结。
“刷新”循证医学证据
真实世界REFRESH研究临床意义深远
《肿瘤瞭望》：作为全国多中心前瞻性真实世界REFRESH研究的Leading PI，能否介绍该研究的重要临床意义？
殷咏梅教授：在乳腺癌治疗领域，以T-DXd为代表的新型ADC正凭借其独特的作用机制和卓越的疗效，快速改变着临床实践。真实世界研究对于验证药物疗效、评估安全性及指导临床实践具有不可替代的作用。REFRESH研究作为一项针对T-DXd的大型真实世界研究，其意义深远。
1、通过描述中国乳腺癌患者的疾病特征和T-DXd治疗模式，为中国临床决策提供本土证据
不同地域、种族的乳腺癌患者，在疾病特征、基因表达及治疗反应上均存在差异。REFRESH研究通过大规模、多中心的真实世界数据收集，深入描绘了中国乳腺癌患者的疾病特征，特别是HER2阳性与HER2低表达亚群的分布、临床病理特点及既往治疗史。这一研究不仅填补了国内在此方面的数据空白，更为重要的是，它基于中国患者的实际情况，探索了T-DXd中国临床实践中的具体应用模式，包括患者特征、肿瘤负荷、治疗线数、用药方案等。这些本土化证据对于指导中国医生制定更加精准、个体化的治疗方案具有不可估量的价值，有助于提升中国乳腺癌患者的整体治疗效果和生活质量。
2、观察T-DXd在真实世界中的安全事件谱及不良反应管理策略
尽管T-DXd在临床试验中展现了显著的疗效，但其真实世界中的安全性表现及不良反应管理策略仍是临床关注的重点。REFRESH研究通过系统收集和分析患者在使用T-DXd过程中出现的不良反应（ADR），特别是严重不良事件（SAEs）以及临床关注的不良事件，全面评估了T-DXd在真实世界中的安全性特征。同时，研究还详细记录了不良反应的发生时间、严重程度、处理措施及转归情况，为临床医生提供了宝贵的不良反应管理经验。这些数据不仅有助于优化T-DXd的使用方案，减少因不良反应导致的治疗中断，还能提高患者的治疗依从性和生活质量。
3、在HER2阳性与HER2表达人群中，评估T-DXd更早线使用的真实世界疗效
REFRESH研究特别关注了T-DXd在HER2阳性及HER2低表达乳腺癌患者中更前线使用的疗效。通过对比不同治疗线数下患者的TTNT、PFS、OS等关键生存获益和疗效指标，探索性分析T-DXd在更早线治疗中的有效性和优越性。这些真实世界证据对于临床决策具有重要意义，支持了T-DXd向前线治疗拓展的可能性，有望改变当前乳腺癌治疗格局，为患者提供更早、更有效的治疗机会。同时，研究还探讨了不同激素受体状态（HR+/HR-）对T-DXd疗效的影响，为进一步优化治疗策略提供了科学依据。
4、纳入PRO，用患者角度的数据量化真实世界T-DXd的耐受性与生活质量影响
PRO是衡量治疗效果和患者生活质量的重要指标。REFRESH研究将PRO纳入研究设计，通过标准化的问卷和量表，系统收集了患者在使用T-DXd过程中的主观感受，包括身体症状、心理状态、社会功能及总体生活质量等方面。这些数据不仅量化了T-DXd在真实世界中的耐受性，还揭示了治疗对患者日常生活的影响。通过分析PRO数据，研究发现了影响患者生活质量的潜在因素，如不良反应的严重程度、治疗持续时间等，为临床医生提供了改善患者生活质量的干预点。同时，PRO数据的纳入也体现了以患者为中心的治疗理念，强调了在治疗过程中关注患者主观感受的重要性。
最后值得强调的是，这是一项大规模的全国多中心前瞻性真实世界研究，本研究的牵头中心为江苏省人民医院，目前已经在覆盖全国各地的47家中心中启动，截至2025年9月29日已经纳入了694例患者。感谢江泽飞教授作为全国协调研究者的帮助和指导，以及全国47家中心的患者、研究者和所有工作人员的辛勤付出，使得该研究正在稳步有序地开展中，有望在不久的将来在国内外学术会议和期刊上逐步报道，不仅为T-DXd的临床决策优化提供高质量的真实世界证据，也将为国内乳腺癌学术界开展大规模的前瞻性真实世界研究提供范本和经验。
△REFRESH研究中心分布及开展现状
▌参考文献：
[1]Hurvitz SA，Hegg R，Chung WP，et al.Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer:updated results from DESTINY-Breast03，a randomised，open-label，phase 3 trial.Lancet.2023;401(10371):105-117.doi:10.1016/S0140-6736(22)02420-5
[2]Cortés J，Hurvitz SA，Im SA，et al.Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in HER2-positive metastatic breast cancer:long-term survival analysis of the DESTINY-Breast03 trial.Nat Med.2024;30(8):2208-2215.doi:10.1038/s41591-024-03021-7
[3]Modi S，Jacot W，Yamashita T，et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.N Engl J Med.2022;387(1):9-20.doi:10.1056/NEJMoa2203690
[4]Yongmei Yin，Zefei Jiang，Linxiaoxiao Ding，et al.Real-world，Multi-center，Prospective，Observational Study to Assess the Effectiveness and Safety of Trastuzumab Deruxtecan in Chinese Patients with HER2-positive or HER2-low Breast Cancer(REFRESH Study).FACO 2025.
殷咏梅教授
教授，主任医师，博士生导师
江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院、江苏省妇幼保健院）副院长
中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长
北京市希思科临床肿瘤学研究基金会副理事长
第19届St.Gallen国际乳腺癌大会专家团成员
CSCO乳腺癌专家委员会副主任委员兼秘书长
中国医师协会精准医疗乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
CSCO患者教育专家委员会主任委员
CSCO BC指南执笔专家
荣获2021年度，2023年度中国生物医药产业链创新风云榜“Leading Pl桂冠奖”
丁林潇潇教授
中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤内科
副主任医师，博士
广东省医疗行业协会乳腺内科管理分会副主委
广东省老年保健协会乳腺癌整合治疗专委会副主委兼秘书长
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺肿瘤内科专业委员会常务委员
主要研究方向：乳腺癌内科治疗
以第一或共同第一作者身份在《Advance Science》、《Cell Reports》等杂志发表文章，主持1项国自然青年基金，参与多项临床研究
材料编码
CN-20251027-00003
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