人表皮生长因子受体2（HER2）既是乳腺癌发生发展的关键驱动基因，更是指导靶向治疗的核心预测指标[1]。自曲妥珠单抗问世以来，HER2阳性乳腺癌的治疗格局发生了革命性变化，患者的生存期显著改善；尤其是德曲妥珠单抗（T-DXd）等新型药物及DESTINY-Breast04（DB-04）研究结果的公布，更是拓展了靶向HER2治疗人群；目前而言，T-DXd已经成为指南推荐的HER2低表达晚期乳腺癌患者治疗方案[2]。近期DB-04研究的长期生存数据公布[3]，进一步证实T-DXd能够为HER2低表达人群带来长期生存获益。肿瘤瞭望特别整理相关内容，以供参考。
编者按：人表皮生长因子受体2（HER2）既是乳腺癌发生发展的关键驱动基因，更是指导靶向治疗的核心预测指标[1]。自曲妥珠单抗问世以来，HER2阳性乳腺癌的治疗格局发生了革命性变化，患者的生存期显著改善；尤其是德曲妥珠单抗（T-DXd）等新型药物及DESTINY-Breast04（DB-04）研究结果的公布，更是拓展了靶向HER2治疗人群；目前而言，T-DXd已经成为指南推荐的HER2低表达晚期乳腺癌患者治疗方案[2]。近期DB-04研究的长期生存数据公布[3]，进一步证实T-DXd能够为HER2低表达人群带来长期生存获益。肿瘤瞭望特别整理相关内容，以供参考。
研究背景
随着科学研究的不断深入，尤其是T-DXd的Ib期研究及DB-04临床试验[4-6]的主要成果公布后，HER2低表达[免疫组化（IHC）1+或IHC 2+/原位杂交（ISH）−]这一概念逐渐成为乳腺癌领域的关注焦点。针对原发性和转移性乳腺癌的回顾性分析发现[7，8]，原先被界定为HER2阴性的乳腺癌患者中，大约有65%现在可能符合HER2低表达的标准；这一发现为更多乳腺癌患者带来了新的治疗希望。
既往公布的DB-04研究主要分析（数据截止日期为2022年1月11日）显示[5]，T-DXd用于经治的HER2低表达晚期乳腺癌患者，可带来无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）双重显著获益，而且还具有可接受且总体上可控的安全性。因此面对标准治疗后疾病进展的HER2低表达患者选择后续治疗方案时，应考虑HER2 IHC和/或ISH结果[5，9]。近期，DB-04研究公布了预先计划的OS更新数据、长期安全性分析以及对激素受体阴性（HR-）、雌激素受体（ER）低表达和ER IHC>10%亚组的探索性分析。
研究方法
DB-04是一项开放标签、随机、3期临床试验，旨在评估T-DXd方案与医生选择化疗方案（TPC方案，卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白紫杉醇）相比，在既往接受过一线或两线转移性化疗的HR+或HR-、HER2低表达、不可切除或转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性[5]。患者按2:1的比例随机分配至T-DXd组或TPC组[5]，随机分组分层因素包括HER2 IHC/ISH状态（IHC 1+vs.IHC 2+/ISH−）、既往转移性疾病化疗线数（1 vs.2）以及HR状态（阳性vs.阴性）。T-DXd以5.4 mg/kg体重的剂量每3周静脉给药一次，TPC的给药方案根据当地药品说明书或美国国家综合癌症网络（NCCN）指南。主要终点为HR+队列中由盲态独立中心审查（BICR）评估的PFS；次要终点包括总人群的PFS、OS、安全性等；探索性分析包括HR-队列、ER表达亚组（IHC 1%-10%vs.>10%）的OS和PFS分析。
研究结果
1、患者特征
在2018年12月27日至2021年12月31日期间，共纳入577例HER2低表达转移性乳腺癌患者，随机接受T-DXd方案（n=373）或TPC方案（n=184）治疗[5]。至更新的数据截止日期，中位随访时间为32.0个月，17例患者（4.6%）仍在接受T-DXd方案治疗，而TPC方案组无患者继续接受治疗。两个治疗组患者停止治疗的主要原因均为疾病进展；T-DXd组和TPC组分别有256例患者（69.0%）和132例患者（76.7%）出现疾病进展。
△总人群和HR人群的人口统计学特征和基线特征
由于在主要分析期间，主要终点和次要终点的统计学显著性均已达到临界值，因此终止了BICR分析。对于本次更新的数据截止日期（2023年3月1日），分析了包括研究者评估的总人群和HR+队列的OS和PFS。研究者还对HR-队列和ER表达亚组（IHC 1%–10%；IHC>10%）进行了研究者评估的OS和PFS的探索性分析。
2、OS分析
OS结果与主要分析结果一致，T-DXd组中位OS为22.9个月（vs.TPC组16.8个月；HR 0.69，95%CI 0.55-0.86）。在HR+队列中，T-DXd组的中位OS为23.9个月（vs.TPC组17.6个月；HR 0.69，95%CI 0.55–0.87）。在HR-队列中，T-DXd组的中位OS为17.1个月（vs.TPC组为8.3个月；HR 0.58，95%CI 0.31-1.08）。T-DXd组的24个月OS率是TPC组的2倍以上（分别为32.6%和11.8%）。
△总人群OS分析
△HR+队列OS分析
△HR-队列OS分析
与TPC方案相比，T-DXd方案在总体人群和HR+人群中均显示出OS获益。并且在总体人群中，T-DXd方案的疗效不受IHC状态的影响。此外，在总体人群中，对于既往接受过细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4和CDK6抑制剂治疗的患者，T-DXd组的中位OS为22.3个月，而TPC组为16.7个月。
3、PFS分析
在总人群中，研究者评估的中位PFS在T-DXd组为8.8个月（vs.TPC组4.2个月；HR 0.36，95%CI 0.29-0.45）。T-DXd组24个月PFS率为14.5%。在HR+队列中，T-DXd组的研究者评估中位PFS为9.6个月（vs.TPC组4.2个月；HR 0.37，95%CI 0.30-0.46）。在HR-队列中，研究者评估的中位PFS在T-DXd组为6.3个月（vs.TPC组2.9个月；HR 0.29；95%CI 0.15–0.57）。
4、PFS2分析
在总人群中，T-DXd组的PFS2为15.4个月（vs.TPC组9.7个月）。在HR+队列中，T-DXd组的PFS2为15.5个月（vs.TPC组10.5个月）。在HR-队列的探索性分析中，T-DXd组的中位PFS2为12.9个月（vs.TPC组6.7个月）。
在HR+患者队列中，T-DXd组和TPC组患者接受的最常见的后续首选治疗方案分别为化疗[156例（47.1%）vs.74例（45.4%）]和内分泌治疗[50例（15.1%）vs.20例（12.3%）]；T-DXd组有8例（2.4%）患者，TPC组有1例（0.6%）患者接受了ADC作为后续首选治疗方案。
△DESTINY-Breast04研究方案治疗后的首选治疗分析
在总人群中，T-DXd组和TPC组分别有18例（4.8%）和15例（8.2%）患者接受了ADC作为后续治疗方案。在HR+队列中，T-DXd组有16例患者（4.8%），TPC组有15例患者（9.2%）接受了ADC治疗作为后续治疗方案。
5、ER亚组分析
在ER亚组的探索性疗效分析中，研究者评估的中位OS和PFS均优于TPC组。在ER>10%亚组中，T-DXd的中位OS为24.0个月（vs.TPC组18.9个月；HR 0.72，95%CI 0.56-0.93）；在ER低表达亚组中，T-DXd的中位OS为22.3个月（vs.TPC组10.2个月；HR 0.40，95%CI 0.20-0.79）。在ER>10%亚组中，T-DXd组的中位PFS为9.6个月（vs.TPC组4.3个月；HR 0.37，95%CI 0.29-0.47）；在ER低表达亚组中，T-DXd组的中位PFS为8.3个月（vs.TPC组2.3个月；HR 0.27；95%CI 0.14-0.52）。
此外基于研究者评估的T-DXd治疗的最佳确认疗效，对整体人群进行了探索性疗效分析。在T-DXd组中达到完全缓解的患者（n=8）中，研究者评估的中位PFS为25.3个月，OS无法评估。在T-DXd组中达到部分缓解的患者（n=188）中，研究者评估的中位PFS和OS分别为11.1个月和24.7个月。
△基于研究者评估T-DXd最佳疗效的OS分析
△基于研究者评估T-DXd最佳疗效的PFS分析
最后，在HR+队列中进行了一项探索性亚组分析，比较了T-DXd组与各化疗方案的OS。与所有TPC治疗方案（随机分组前由研究者分配）相比，T-DXd组的中位OS在数值上更长，HR 0.23-0.80。
6、安全性分析
T-DXd的安全性与主要分析结果一致。至更新数据截止日期，T-DXd组的中位治疗持续时间为8.2个月（vs.TPC组为3.5个月）。两组任何级别的治疗期间不良事件（TEAE）发生率相似（T-DXd组为99.5%vs.TPC组为98.3%）。T-DXd组有202例患者（54.4%）发生≥3级TEAE，TPC组为116例患者（67.4%）。T-DXd组和TPC组分别有62例（16.7%）和14例（8.1%）患者因治疗期间出现的不良事件而停止治疗。
△总人群的安全性分析
为了消除各治疗组间治疗持续时间差异的影响，研究者计算了暴露调整后的发生率（EAIR）。T-DXd组和TPC组的任何级别TEAE的EAIR分别为1.16/患者年和2.64/患者年；而≥3级TEAE的EAIR分别为0.64/患者年和1.81/患者年。治疗中断相关的TEAE的EAIR分别为0.20/患者年和0.22/患者年。
与药物中断相关的最常见TEAE是研究者评估的间质性肺病（ILD）和/或肺炎，在T-DXd组为10.2%；自主要分析数据截止日期（2022年1月11日）起，经过约14个月的额外随访，未报告新的ILD和/或肺炎病例。
研究结论
DB-04更新分析的结果证实，相较于TPC方案，T-DXd能够带来持续的、具有临床意义的获益，这与既往在HR+和HR-、HER2低表达的转移性乳腺癌中观察到的结果一致。与TPC方案相比，T-DXd方案改善了OS，并证实了主要分析结果[5]。对于接受T-DXd治疗的患者，在总体人群和HR+人群中的死亡风险均降低了31%，在探索性分析的HR-人群死亡风险降低了42%[2]。
与TPC方案相比，T-DXd在研究者评估的PFS和PFS2方面也显示出更优疗效：在总体人群、HR+人群和HR-人群中，T-DXd组的PFS和PFS2均持续长于TPC组。T-DXd组PFS2中位数的延长表明，与TPC方案相比，T-DXd可能不会导致对后续治疗的耐药[2]。
随着研究的不断深入以及更多靶向疗法的出现，HER2低表达乳腺癌患者的治疗选择正日益丰富。这一进展凸显了进一步优化检测方法和评分标准的重要性，以确保患者能获得更加精准、有效的治疗方案[10，11]。
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审批编号：CN-20251125-00001
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