激素受体阳性、HER2阴性（HR+/HER2-）复发或转移性乳腺癌的治疗已全面进入以CDK4/6抑制剂为基石的时代，但一线治疗与疾病进展后的后线治疗仍有大量优化提升空间，未来基因检测指导下的精准靶向治疗或将大有可为。本期肿瘤瞭望《乳事大咖说》栏目中，北京大学肿瘤医院邵彬教授特邀大连医科大学附属第二医院李曼教授，围绕HR+/HER2-复发或转移性乳腺癌的靶向治疗进展与相应检测策略优化展开深度对话，分享临床实践经验与学科进展。
编者按：激素受体阳性、HER2阴性（HR+/HER2-）复发或转移性乳腺癌的治疗已全面进入以CDK4/6抑制剂为基石的时代，但一线治疗与疾病进展后的后线治疗仍有大量优化提升空间，未来基因检测指导下的精准靶向治疗或将大有可为。本期肿瘤瞭望《乳事大咖说》栏目中，北京大学肿瘤医院邵彬教授特邀大连医科大学附属第二医院李曼教授，围绕HR+/HER2-复发或转移性乳腺癌的靶向治疗进展与相应检测策略优化展开深度对话，分享临床实践经验与学科进展。
邵彬教授：大家好，这里是《肿瘤瞭望》专栏，聚焦于临床热点，实时更新循证医学证据。今天我们有幸请到了李曼教授来到我们的专栏。李曼教授在业内给予了我们非常多的指导，今天在前期的讨论中，我们也特别想讨论一下关于激素受体阳性或阴性复发转移性乳腺癌的治疗进展。
SIBCS会议刚刚结束，李曼教授也深度参与了。李曼教授，能否跟我们分享一下目前受体阳性和受体阴性乳腺癌在本次会议上的治疗格局？
李曼教授：感谢邵彬教授的邀请。我知道“乳事大咖说”这个栏目越来越受到广大医生和患者朋友们的关注，并一直聚焦于最前沿的内容。
我也非常荣幸地参加了今年的SABCS大会。在本次SABCS大会中，我比较关注激素受体阳性和HER2阴性晚期乳腺癌的治疗进展，并且认为有很多新的临床研究甚至改变了我对临床实践的一些想法。今天我想和邵彬教授一起来分享一下。
在讨论受体阳性和受体阴性晚期乳腺癌的一线治疗时，我可能会聚焦于两项临床研究。一项是BYLieve研究，这个研究大家非常熟悉，但这次主要公布了其总生存期（OS）的数据。OS数据再次让我们看到，在一线治疗中，对于那些在辅助治疗期间出现疾病进展，或完成辅助治疗后12个月内出现疾病进展的患者，如果我们能够检测到PIK3CA突变，应用Alpelisib联合CDK4/6抑制剂和氟维司群，可以改善患者的无进展生存期（PFS），达到17个月，接近一年半；而OS数据也接近三年，达到34个月。这既取得了近期疗效，又转化为远期总生存的获益。这一研究再次证实，在一线治疗中我们需要筛选靶点。一旦患者出现转移或复发，我们应进行PIK3CA突变的检测，以为这部分患者提供更好的治疗方案。
同时，SERENA-6研究也在今年公布了其患者报告结局（PRO）数据。从我个人的观点来看，一种好的药物或方案不仅要有很好的疗效，还要重视PRO数据及患者对药物的反应。
SERENA-6研究大家也很熟悉，它针对激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌，在一线治疗中使用CDK4/6抑制剂联合AI（芳香化酶抑制剂）。当疾病未出现进展时，我们检测血液中的ctDNA，如果发现ESR1突变，就及时更换内分泌治疗药物，将AI更换为口服SERD（选择性雌激素受体降解剂），并继续使用CDK4/6抑制剂。这种治疗思路非常前沿，与我们以往对激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌一线治疗广泛覆盖应用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的思路有所不同。它通过转换内分泌治疗方式，即通过血液检测ctDNA，如果发现ESR1突变，就更换内分泌治疗。这在一定程度上改变了以往CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗作为激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌一线治疗广泛覆盖的理念。我们需要精准筛选靶点，并动态调整治疗方案。
这种治疗模式的转变需要更多临床医生的关注。一线治疗不再完全由CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗简单主导，而是需要我们动态调整治疗模式。这种模式的转变还需要SERENA-6研究及其他临床研究提供更多循证医学证据来进一步证实，从而真正改变临床实践。
邵彬教授：非常感谢李曼教授的分享。确实，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌非常重要的治疗基石。过去我们没有这些药物时，希望患者能够广泛接触到这些治疗。在这个过程中，我们需要对患者进行更多监测，包括我们现在关注的如PIK3CA、ESR1等突变靶点。您不仅分享了这些靶点治疗的起始、分离、密切监测和及时换药，在保证患者总生存的同时，也为患者提供了最佳的治疗选择。这样的理念可能还需要我们做更多工作。在此基础上，请问在当前格局下，这对我们的临床治疗有哪些改变？在这样的研究结果基础上，我们在前进的道路上还应关注哪些内容？
李曼教授：邵彬教授提出了一个非常好的问题，即要改变这种治疗模式，当前我们需要做什么？应该说，“检测先行”的理念尤为重要。以往对于受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌，我们可能会在后续治疗中，甚至在无奈的情况下才进行基因检测，寻找靶点。
现在，这种理念需要提前到早期乳腺癌一旦出现复发或转移时。甚至那些未应用过内分泌治疗的敏感人群，是否也需要提前进行基因检测？这目前仍是我们面临的困境。
在晚期乳腺癌的一线治疗中，我们应尽早检测是否存在PIK3CA突变、AKT突变，甚至关注血液中ctDNA检测是否存在ESR1突变。这些都是我们现在需要及时、甚至更早树立的模式转变。通过明确的检测和基因先行的方式，让更多临床医生尽快转变思维模式，这样才能有的放矢地使用内分泌靶向治疗药物。
邵彬教授：这种更加精准的治疗首先需要精准检测。特别是对于可行的检测方式，如PIK3CA、ESR1等突变检测，除了这些检测，还可以进行特定治疗。您的观点更加超前，需要在现有基础上进行更多探索，让患者在前期的明确诊断中更加安心。但在这个过程中，我也感受到如ESR1突变检测等仍面临一些问题。请您谈谈目前精准检测存在哪些问题？以及未来的展望，我们如何共同建立这种精准检测的新模式？
李曼教授：确实，目前在国内，像我这样提倡提早进行基因检测的临床医生并不是特别多，这主要受限于当前的基因检测方式。特别是二代测序（NGS）价格较高，在一定程度上限制了这部分患者的应用。
我们看到，随着对PIK3CA、AKT、PTEN通路的认识越来越多，我们中心也尝试使用PCR方法检测PIK3CA和AKT突变，这种方法能够覆盖约70%的PIK3CA突变位点。我们中心对近200例患者使用PCR方法检测PIK3CA和AKT突变，发现约30%-35%的晚期乳腺癌患者存在PIK3CA突变，而AKT突变率较低，不到10%，约5%左右。这种方法虽然有一定的局限性，不如二代测序全面，但费用相对较低，仅1200元，能够覆盖70%的PIK3CA突变情况，目前能够满足大部分临床患者的需求。
毕竟其费用更容易被接受。我想这在一定程度上也为临床医生提供了一种选择的治疗方法和武器。尽管这种方法可能无法在更多医院中推广，但我想这一定是我们目前乳腺癌治疗的必经之路。如果没有检测先行，没有最基本的能够覆盖大多数PIK3CA、AKT突变的检测方法，我们就无法用好我们的药物。因此，我们首先需要与病理科教授、主任们进行沟通。如果我们不能进行全基因组的二代测序，那么现有的PCR方法也是一种可行的选择，可以更好地推广到各大医院中。
目前，对于PTEN的研究仍基于二代测序方法，因为通过PCR或免疫组化方法无法检测PTEN的表达情况。我们仍在探索通过免疫组化或PCR方法检测PTEN的最佳方式，以便对PI3K/AKT/mTOR通路的检测更加接地气、更受患者欢迎。
对于ESR1突变检测，目前还没有非常成熟的试剂盒，也不能通过PCR方法，只能通过二代测序。我知道很多中心的二代测序费用也在不断降低，更加亲民。我也呼吁更多检测公司将乳腺癌关注的这些靶点，包括PI3K/AKT/mTOR通路的三个靶点，以及ESR1基因突变，纳入小型检测套餐中，至少满足我们当前的临床需求，并进一步降低价格，让更多患者能够真正受益，这才是非常关键的问题。
邵彬教授：您的分享让我感受到，您不仅是精准检测的倡导者，还做了非常多的工作。在现有环境下，各地区和医院的条件不同，我们仍需推动患者检测，并在价格和检测便利性上做出努力。我觉得在这个过程中，需要您积极的倡导，我们这些领导者更多连接起来，共同推动学术进步。
李曼教授：我也非常高兴借助“乳事大咖说”向更多临床医生传递这一理念，希望我们能够真正实现精准检测、精准治疗。谢谢大家。
邵彬教授
北京肿瘤医院乳腺肿瘤内科
主任医师，副教授
M.D.Anderson访问学者
中国红十字基金会公益先锋
北京健康促进会乳腺癌专家委员会秘书长兼副主任委员
中华医学会乳腺肿瘤青年学组委员
中国医促会乳腺疾病分委会常委
北京医学会北肿瘤学分会委员
北京乳腺病防治学会委员
北京癌症防治协会精准靶向诊疗专业委员会委员
北京癌症防治学会乳腺分会青年委员
北京性腺轴疾病防治研究会委员
李曼教授
医学博士，教授，博士研究生导师
大连医科大学附属二院肿瘤学科主任、教研室主任
I期临床试验病房主任
辽宁省特聘教授、辽宁省百千万人才百人层次中国临床肿瘤学会常务理事
中国抗癌协会乳腺肿瘤整合康复专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常务委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
辽宁省医学会肿瘤分会副主任委员
辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
大连市医学会肿瘤分会主任委员
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