编者按：为提升我国消化道肿瘤规范化诊疗水平，传递新进展与新理念，由中国临床肿瘤学会（CSCO）、北京市希思科临床肿瘤学研究基金会和杭州东方临床肿瘤研究中心共同主办的“2024 CSCO消化道肿瘤规范化诊疗研修班”于2024年8月17日-18日在上海圆满举行。会上，中国药科大附属上海高博肿瘤医院周俊教授带来了《没有完美的研究设计，只有不断地修正——CheckMate649研究的前世今生》主题报告，历数了CheckMate649研究方案29修订的缘由并重点归纳了其在研究队列、研究终点、生物标志物、治疗及随访时间的修订背景。《肿瘤瞭望》于会议现场特别邀请周俊教授回顾讲座内容，为免疫治疗临床研究设计与开展指引优化方向。

 

周俊教授：CheckMate649研究让大家看到了晚期胃癌免疫联合化疗一线治疗最亮丽的数据，而大家没有看到的是该研究从最初研究设计到确立方案的4年间历经29次方案修订。其中有四项重大修订，分别是增设免疫联合化疗队列、增设客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）为主要研究终点、将生物标志物由肿瘤细胞阳性比例分数（TPS）调整为联合阳性分数（CPS）、确定药物使用时间及随访时间。

 

第一，在研究队列方面：CheckMate649研究最初采用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗双免疫方案对照奥沙利铂联合氟尿嘧啶化疗方案，设计初衷是探索去化疗方案在晚期胃癌的应用价值。然而，CheckMate012研究发现纳武利尤单抗联合化疗序贯纳武利尤单抗较单纯的免疫治疗在肺癌治疗中极大改善了患者的总体生存期（OS）。基于此，CheckMate649研究增设了纳武利尤单抗联合化疗队列，由双臂方案改为了三臂方案。

 

第二，在主要研究终点方面：CheckMate649研究最初仅将OS作为主要研究终点，未将ORR和PFS纳入研究终点。ATTRACTION-4研究Ⅱ期部分结果显示，在胃/胃食管结合部癌一线治疗中，纳武利尤单抗联合替吉奥及奥沙利铂方案的ORR为66.7%，纳武利尤单抗联合卡培他滨及奥沙利铂方案的ORR为70.6%，取得显著获益。ATTRACTION-4研究Ⅲ期部分也体现了PFS的显著获益。因此，CheckMate649研究新增了ORR、PFS为主要研究终点，但因美国食品药品监督管理局（FDA）不接受将ORR作为主要研究终点，故又将ORR改为了次要研究终点。

 

第三，在生物标志物的确认方面：CheckMate649研究最初以TPS为疗效预测指标。彼时TPS在肺癌免疫治疗的疗效预测中极具价值，但在胃癌中的应用尚未可知。经ATTRACTION-2研究、ATTRACTION-4研究的生物标志物分析，并未发现TPS与ORR等生存获益相关性，CPS却显示了预测效果。与此同时，KEYNOTE-059研究、KEYNOTE-061研究、KEYNOTE-062研究的生物标志物分析也发现TPS与免疫治疗生存获益无明确关系，而CPS具有相关性，尤其CPS≥10人群的疗效提升更为显著。上述研究预示了CPS作为免疫治疗疗效预测生物标志物指标的可行性，推动了CheckMate649研究将生物标志物分析指标调整为CPS。

 

第四，在治疗持续时间及随访时间方面：既往对于纳武利尤单抗的治疗持续时间并不明确。CA209-003研究显示对于肺癌，纳武利尤单抗持续治疗2年可以为患者带来良好获益，在10例持续治疗2年的患者中，9例生存超过5年。CheckMate153研究对晚期非小细胞肺癌使用纳武利尤单抗最佳持续时间予以探索，显示持续用药组较持续用药1年组PFS、OS获益更多，但持续用药组持续治疗2年以后生存获益趋于稳定，不良事件有增加趋势。由此可见，纳武利尤单抗持续治疗2年可能为疗效与安全性的最佳平衡点，故而CheckMate649研究将纳武利尤单抗持续使用的最长时间定为2年。另外，在KEYNOTE-062研究中，帕博利珠单抗联合化疗组、帕博利珠单抗单药组与化疗组相比，患者生存获益曲线呈现剪刀型的交叉特点，在治疗早期化疗获益更多，大约半年左右帕博利珠单抗联合化疗组较化疗组开始出现交叉获益，大约1年左右帕博利珠单抗组较化疗组出现交叉获益，且获益趋势随时间扩大，在2年左右获益趋于稳定。因此，CheckMate649研究借鉴该研究将随访时间点设置为12个月、24个月以及更长。

 

如今，CheckMate649研究随访4年的结果显示纳武利尤单抗联合化疗在中国患者的生存获益稳定，mOS为14.3个月，其中CPS≥5人群纳武利尤单抗联合化疗mOS为15.5个月、mPFS为8.5个月、ORR为68%、中位疾病缓解持续时间（DOR）为12.5个月。在既往晚期胃癌的一线治疗中，化疗整体OS约为1年；而CheckMate649研究中免疫联合化疗mOS超过了15个月，取得完全缓解或部分缓解（CR/PR）的患者mOS更是长达21.5个月，几乎接近2年，从而提示我们CPS≥5人群是免疫联合化疗一线治疗晚期胃癌的优势获益人群。

 

周俊教授：CheckMate649研究为未来开展临床试验的指导作用是非常巨大的。其在整个研究过程中的29次方案调整并非拍脑门决定，而基于充足的循证医学证据进行的方案修正。该研究不断优化的方案以及后续的研究结果产出都与研究者的付出息息相关。由此可见，我们在开展临床研究的过程中，不仅要着眼于研究本身，更要关注领域内其他研究的成败得失和经验教训，动态收集相关信息，才能够及时调整临床研究方案，为患者带来更多获益。再者，该研究还提示了寻找最佳获益人群的重要性，在筛选过程中，需要加强基础研究、临床研究的投入，需要结合研究者的观察与思考，才能准确地修正方案，遴选出优势人群。总之，CheckMate649研究给所有研究者带来了系统性的思考，要综合领域研究进展、实时更新、动态观测，发挥研究者的主观能动性，及时修正偏倚，从而保证临床试验更加科学、更加真实地体现临床研究结果。

 

周俊教授：首先要明确临床研究的目的并选择合适的研究终点，如OS、PFS或包含二者的双终点等。研究终点的选择要基于既往的研究设置清楚，也可以像CheckMate649研究一样在研究开展的过程中不断修正。再者，需要选择有效的生物标志物，以更加精准地筛选优势获益人群。只有筛选出优势获益人群，才能产生更加科学、可靠的研究结果，才能保障临床的使用中的可行性，才能进一步在临床推广应用。假如临床研究太复杂，即便取得了成功，也难以在临床实践中为广大医患所接受。最后，在临床研究整体设计层面，研究者们要经常举办研究者会，让临床医生与基础研究科学家经常在一起讨论，只有集思广益才能及时发现问题、修正问题，才能获得更规范、更科学的临床试验结果。