周岩冰教授：阿帕替尼在胃癌围手术期治疗中的应用前景

　　胃癌的围手术期治疗是一个热门话题。中国胃癌每年新发病例数达40多万，占全世界比例的大多数。世界卫生组织全球数据库预估2030年全球胃癌总数将达到80万人，现状并不乐观。新发的胃癌病例大部分是中晚期患者，去年季加孚院长领导的全国胃癌联盟的调查数据显示：中国早期胃癌比例仅占17.5%，远差于韩国、日本等邻国。中晚期胃癌的治疗效果比早期胃癌差，很多中晚期病例术前评估时已经发生转移或周围脏器浸润，失去了手术根治的机会。以往针对这一类患者，只能采取单纯手术治疗，疗效具有不确定性。现在针对这一部分患者，临床有了新的方案，通过多学科团队对病例进行会诊、讨论，拟定科学的治疗方案，并对治疗进行动态评估。部分患者可以进行术前转化治疗或新辅助治疗，即通过化疗、放疗、靶向治疗对局布情况进行积极降期处理，使肿瘤分期达到外科手术根治水平。

　　国外有多中心研究，例如日本的ACTS研究证实针对部分难以根治的患者，通过化疗降期后进行手术可以提高手术根治率；同时在肿瘤控制方面，可以提高患者3年、5年和疾病的总生存率。类似的研究还包括韩国的CLASSIC研究和中国的RESOLVE研究，RESOLVE研究是一项多中心参与的，针对不具备根治性手术适应证的中晚期患者采取综合术前化疗降期后进行手术，观察最终肿瘤控制效果以及初期临床预后的研究。目前该研究正在进行当中，结果我们拭目以待。总体来说术前新辅助治疗、术前转化治疗能够使中晚期、局部晚期胃癌患者达到肿瘤降期，提高手术根治机会，且能够提高患者5年总生存率（OS）、疾病进展存率（DFS），改善肿瘤患者的预后。

　　靶向治疗用于胃癌的围手术期治疗相关研究正在开展，如由韩国牵头，包括中国的多中心参与的TOGA研究，采用血管内皮受体阻滞剂，一种酪氨酸激酶抑制剂抑制肿瘤信号通路来控制肿瘤发展。该研究结果发表在《LANCET ONCOLOGY》杂志上，被 NCCN、ESMO指南高级别的临床证据。目前中国内仍然遵循这方面的研究指导开展靶点病理研究，虽然阳性率只有20%左右，但这类阳性患者可以选择靶向治疗方案。

　　阿帕替尼是中国自主研发的首个抗血管生成靶向药物，是中国在国际舞台上分享的胃癌治疗经验。两年前ASCO会议上，秦叔逵教授公布了阿帕替尼在传统一线、二线治疗失败的中晚期胃癌患者中的研究数据，结果显示阿帕替尼治疗能取得优异的肿瘤控制效果，给中晚期胃癌患者带来了福音。阿帕替尼是中国具有自主知识产权的三线药物，能够给广大中国胃癌患者甚至世界胃癌患者带来希望。现在除了开展针对治疗无效的中晚期胃癌患者的研究外，其他正在进行中的胃癌领域相关研究还包括：合并肝转移的胃癌患者的治疗、合并腹水的胃癌患者的治疗、胃癌术前评价不具备切除术适应证患者的转化治疗等。希望将来有更多的研究成果出炉，明确阿帕替尼在治疗这一部分胃癌患者中的研究经验。

　　李子禹教授： 阿帕替尼在转化治疗中的研究价值值得探索

　　胃癌转化治疗是胃癌领域热门话题之一，晚期胃癌患者首选系统性化疗为主，晚期胃癌是一种全身性的疾病，常伴有远处淋巴结转移、肝转移等，这种情况下手术治疗效果不佳。转化治疗是在系统性化疗有效但未能完全控制疾病的前提下辅助手术治疗，目的是为了提高患者的生活质量和生存获益。胃癌生物学行为比结直肠癌差，晚期胃癌转移模式更为多样，生物学行为也较为复杂，因此胃癌转化治疗相比其它实体肿瘤较为延后。虽然治疗胃癌的有效药物，如化疗、靶向治疗等手段不如直肠癌多，胃癌转化治疗仍是一个趋势，可以使部分晚期胃癌患者获益。

　　李教授称我国胃癌当前的转化治疗缺乏系统性，单中心研究占较大比例。晚期胃癌发生率比较有限，增加了开展胃癌转化研究的难度。虽然多中心研究有优势，但要求较高，因此目前胃癌转化治疗研究还处于探索阶段。晚期胃癌的临床表现、生物学行为较多，包括肝转移、远处脏器转移、远处淋巴结转移等，针对不同类型的晚期胃癌研究方向有差异。晚期胃癌复杂的生物学行为给胃癌转化研究带来了一定的困难。目前国内临床医生开始重视胃癌转化治疗，晚期胃癌转化研究刚起步，因此还需要走很长一段路，但是总体来说，胃癌转化研究道路充满希望。

　　最后，李教授谈及如何在 “精准医疗”的背景下发展我国胃癌的转化治疗。“精准医疗”即个体化医疗，即在适当的时间、地点给予患者适当的治疗。“精准医疗”要求较高，随着科技、药物、器械、信息等各方面的突飞猛进，提供给胃癌患者诊断、治疗的方法也日益增多。胃癌是一个复杂的病种，虽然我们正朝着“精准医学”的方向迈进，但距离“精准医疗”的目标还很远。“精准医疗”不只涉及到单一学科，为了达到治疗目的，需要包括临床医学、分子肿瘤学等多个学科共同参与。例如我国通过基础研究自主研发的阿帕替尼，是典型的消化道肿瘤靶向治疗药物，将来阿帕替尼在胃癌转化治疗中的应用具有研究价值。进行转化治疗的药物来源于晚期胃癌患者姑息化疗的治疗经验，所谓的“胃癌转化治疗”是在晚期胃癌患者化疗基础上演变而来。传统晚期胃癌主要治疗方案是化疗，并未采用手术治疗的方案。如今转化治疗把手术治疗作为一种辅助治疗。前期化疗或联合靶向治疗是有效的进行转化治疗的基础，针对晚期患者治疗有效的药物都应该考虑纳入转化治疗选择范围当中，希望未来阿帕替尼可以给转化治疗研究创造更多奇迹。

　　陈功教授： 阿帕替尼在胃癌维持治疗中的运用价值

　　维持治疗是指患者接受强度较大的标准治疗后继予低剂量、低毒药物持续治疗。晚期肿瘤意味着肿瘤病灶持续存在，晚期肿瘤的维持治疗能够延长晚期肿瘤病人的生存及提高肿瘤控制率，在晚期肿瘤的治疗中具有重要的意义。但从另一个方面说，晚期肿瘤患者不能被治愈，每一种方案对延长生存的意义都是有限的，因此还需考虑患者的生活质量、维持治疗的毒副作用和费用等问题。

　　关于肠癌的维持治疗研究较多，目前已有标准维持治疗模式。结肠癌患者的生存期从过去的10个月延长到现在的30个月，充分证实了维持治疗的必要性。 相比于肠癌30个月的中位生存来说，晚期胃癌的中位生存时间只有10个月，维持治疗的价值相对较低。另外胃癌患者的营养状况和生活质量均较差，不适合做过多治疗。并且胃癌的生物学行为更具有侵袭性，维持治疗的有效性相比肠癌、乳腺癌来讲也较低，因此，总体来说胃癌的维持治疗不占优势。

　　目前唯一一个经批准应用于胃癌的靶向药物是针对HER2阳性的药物曲妥珠单抗，然而曲妥珠单抗能否用于胃癌维持治疗险见报道。然而从理论上说，如果HER2阳性患者一线曲妥珠单抗诱导化疗有效，那么可以借鉴乳腺癌的模式，治疗一段时间出现细胞毒性后，停用主要的毒性药物如蒽环类、紫杉类，加入5-FU及静脉用的曲妥珠单抗做维持治疗。这个模式完全可以尝试，然而在胃癌中这方面的研究较少，相信未来会有更多的探索。

　　如果从维持治疗的理念出发，阿帕替尼三线治疗被证明有效，保证了运用于维持治疗的有效性，另外，其口服性也表明可优选用于维持治疗。实际上，阿帕替尼在三线的临床研究就相当于是维持治疗。严格意义上来讲，维持治疗指的是一线治疗有效后的后续治疗，用于维持治疗的药物必须一线治疗证明有效，但从这方面来讲阿帕替尼没有相关研究数据。阿帕替尼真正用于维持治疗前首先需要证实阿帕替尼联合化疗优于现有的标准治疗，因此需要更多阿帕替尼相关的临床研究来证实，目前尚不能用于常规临床治疗中的维持治疗。