不同于欧美人群，肢端黑色素瘤是亚洲人群黑色素瘤的主要发病亚型，常见于足底、手掌和甲下。相较于皮肤黑色素瘤，肢端黑色素瘤有着相对独特的临床病理特征，预后差、死亡风险高。对于晚期肢端黑色素瘤，PD-1单抗单药治疗有效率明显低于皮肤型黑色素瘤，免疫药物与靶向药物的联合治疗可能是未来治疗的新趋势。

阿帕替尼是一种血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）抑制剂，通过阻止血管内皮生长因子VEGF/VEGFR信号传导而抑制肿瘤血管生成。本研究旨在评价阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗一线治疗晚期肢端黑色素瘤的安全性及抗肿瘤活性。

本研究为北京大学肿瘤医院郭军教授牵头的单中心、单臂II期临床研究（图1），纳入不可切除III期或IV期一线治疗的肢端黑色素患者，给予阿帕替尼250mg口服每天一次联合卡瑞利珠单抗200mg静脉注射每2周一次，4周为一个周期，至疾病进展或不良反应不能耐受。研究的主要终点为ORR，次要终点为PFS、DCR、2年生存率及安全性。

图1. 研究设计

2019年4月至2021年1月，共入组肢端黑色素瘤患者30例。中位年龄为56.7（29-74），男女比例为8:7，8例为不可切除III期患者，22例IV黑色素瘤患者，中位肿瘤直径为45 mm（10-187mm）。截至2021年1月，中位随访时间8.3个月，27例患者可评估（图2），2例患者达到CR，4例患者达到PR，ORR为22.2%，DCR为77.8%，中位PFS为8个月，总生存（OS）数据仍在随访中。

单因素分析可见LDH正常患者预后更佳，肿瘤分期、溃疡状态、基因突变类型与预后无明显相关。基线组织的全外显子测序数据显示（n=18），高拷贝数变异（CNV）及高肿瘤突变负荷（TMB）与疗效呈正相关（图3）。存在MDC1基因突变可能为疗效预测指标，4例突变患者均出现肿瘤缩小，其中2例PR。

图2. 靶病灶最佳反应率瀑布图

图3. 不同TMB/CNV状态的疗效

患者总体耐受良好，仅有4（13.3%）例患者因不良反应暂停用药，且无DLT发生，无治疗相关死亡。常见不良事件包括手足皮肤反应、蛋白尿、肝功能损伤、血脂代谢异常、高血压、腹泻等，多为1-2级；3-4级不良事件发生率较低，主要为肝功能损伤、蛋白尿、血脂代谢异常、腹泻。

卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于晚期肢端黑色素瘤II期研究取得的卓越的疗效及生存期结果，为中国乃至亚洲人群高发的肢端型黑色素瘤患者找到更有希望的联合方案。这项研究的相关结果将于2021年6月4日开幕的ASCO大会上向各国学者展示。

肢端黑色素瘤是亚洲人群高发的黑色素瘤亚型，相比欧美人群多发的皮肤型黑色素瘤，其生物学特性上存在很大的差异，治疗反应也十分迥异。对于晚期肢端黑色素瘤，PD-1单抗单药治疗有效率明显低于皮肤型黑色素瘤。PD-1单抗新辅助治疗于皮肤黑色素瘤的临床试验疗效卓越，使得黑色素瘤的治疗开启了新辅助治疗的篇章，但受其单药在肢端黑色素瘤中的疗效数据影响，单药免疫新辅助治疗难以使得高危肢端黑色素瘤患者获益。

OrienX010是一种经重组减毒的复制型I型单纯疱疹病毒（Type I Herpes Simplex Virus，HSV-1）溶瘤性载体，OrienX010基因组中删除了HSV-1的致病基因，并插入了编码人GM-CSF的DNA片段，能够选择性地在肿瘤细胞中进行病毒复制，导致肿瘤细胞裂解死亡，同时释放肿瘤抗原，并通过载体表达的GM-CSF蛋白激活全身抗肿瘤抗原的特异性免疫反应。

本研究是一项单臂I期临床研究，由北京肿瘤医院郭军教授牵头，旨在评价重组人GM-CSF单纯疱疹病毒注射液（OrienX010）联合特瑞普利单抗（PD-1单抗）作为新辅助治疗在可完全切除的III期及IV期（M1a）肢端型黑色素瘤患者中的安全性、耐受性及抗肿瘤活性。

本研究纳入可完全切除的III期及IV期（M1a）肢端型黑色素瘤患者。新辅助治疗阶段：采用超声引导下瘤内注射OrienX010（8*107 pfu/mL，≤10mL，Q2W）+静脉注射特瑞普利单抗（3mg/kg，Q2W），共4-6周期；辅助治疗阶段：静脉注射特瑞普利单抗（3mg/kg，Q3W）直至一年。

研究的主要终点是安全性、病理缓解率（pPR，pCR）和影像学客观缓解率（ORR）。次要终点包括1年无复发生存率、2年无复发生存率和总生存率。

图4. 研究设计

2019年7至2021年1月，共入组30例患者，中位年龄为56.5 (21-72)岁，19例男性(63.3%)，其中IIIB期患者12例，IIIC期患者14例，IV期（M1a）4例，中位肿瘤直径为28 mm（10-80mm）。截止2021年1月，24例患者完成新辅助治疗，21例患者在接受新辅助治疗后接受手术，6例患者仍在新辅助治疗期。在接受手术的21例患者中，经病理学确认的pCR为3例（14%），pPR为14例（67%），病理缓解率高达81%。影像学评估结果：CR 1例、PR 7例、SD 8例，总影像学ORR为33%。目前生存数据尚未成熟，仍在随访中。

治疗耐受良好，以1级或2级药物相关不良事件为主。无DLT发生，无治疗相关死亡。常见的与药物相关不良事件为发热、肝功异常、促甲状腺激素升高、皮疹、寒战等。

图5. 21例手术患者确认的病理缓解情况

图6. 21例手术患者的最佳反应率瀑布图

图6. 1例患者经6-12周治疗病灶大小变化

对于可完全切除的III期及IV期（M1a）肢端型黑色素瘤患者，给予瘤内注射溶瘤病毒OrienX010联合静脉输注特瑞普利单抗的新辅助治疗安全可耐受，并且显示了令人期待的肿瘤疗效，后续研究正在进行中，进一步疗效及生存情况有待于研究的后续结果及相关的机制研究。

由于本研究在肢端黑色素瘤治疗领域的创新性及前瞻性，本次ASCO大会授予该研究Merit Award。

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