目前，EGFR-TKI是EGFR基因突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗基石，有无进一步改善这些患者PFS、OS的方法？对于突变阳性患者，以TKI为基础联合其他治疗，是目前的探索方向。强化联合治疗是减少耐药的有力措施。

　　晚期非小细胞肺癌EGFR敏感突变的联合治疗策略

　　1. C+T：化疗+TKI

　　EGFR 基因敏感突变的肺腺癌患者的一线治疗中，化疗联合EGFR-TKI，无论是相比于单独化疗还是相比于单独口服EGFR-TKI ，都可以显著提高患者的mPFS、12个月PFS率以及总体缓解率，临床应用应当根据患者的可耐受程度选择具体方案。

　　①TKI+同步化疗还是序贯？NEJ005/TCOG0902研究发现，同步治疗方案优于序贯方案，OS显著延长，PFS有延长趋势。

　　②TKI +全程化疗还是半程化疗？FAST-ACT II 研究发现，FAST-ACT II模式可以显著提高NSCLC患者的PFS和OS，尤其是EGFR突变阳性的患者。

　　③TKI +单药化疗还是铂类双药化疗？

　　2016年ELCC会议的一项口头报告对比了C+T+Cb VS C+Cb VS T方案。研究达到了首要终点，化疗联合TKI方案相较于化疗和TKI单药，显著延长了PFS 18.83 个月（ 95%CI：16.82-20.83， HR=0.11， HR = 0.49， P <0.001）；化疗联合TKI方案耐受性良好；培美曲塞/卡铂联合TKI 可能作为EGFR阳性NSCLC的新选择；结果还需要多中心研究证实。

　　Silvia La Monica等人的研究发现，培美曲塞与吉非替尼联合使用可以预防吉非替尼耐药；治疗中一线使用培美曲塞而后吉非替尼，或者培美曲塞与吉非替尼同步使用，对吉非替尼耐药的效果最佳；一线使用吉非替尼，培美曲塞序贯使用，对吉非替尼耐药无预防作用；吉非替尼先于培美曲塞使用会诱导EMT（上皮间质转化），而T790M突变只在使用吉非替尼单药时出现（J Thorac Oncol. 2016 Jul;11(7):1051-63.）。

　　2. A+T：抗血管生成治疗+TKI

　　A+T相比于单独应用EGFR-TKI具有生存获益（与C+T相似或稍低）。 联合治疗组的副反应有所增加，临床需要筛选方案和患者，以确保治疗安全。

　　在贝伐珠单抗联合EGFR TKI 作为一线治疗 A+T研究方面，冈山肺癌研究试验1001的结论是，吉非替尼联合贝伐珠单抗一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者，尤其是19外显子突变患者疗效确切，耐受性好。JO25567研究比较了EGFR突变人群一线A+T（厄洛替尼联合贝伐珠单抗）与TKI（厄洛替尼）的效果，A+T治疗使PFS从9.7个月延长到16.0个月，PFS延长了6.3个月。其他EGFR TKI + 贝伐珠单抗一线用于EGFR 突变阳性 NSCLC的临床研究有RC1126研究、BELIEF研究、OLCSG 1001研究。

　　3. I+T ：免疫治疗+TKI

　　I+T 方案是希望之星，目前研究多限于驱动基因阴性的患者。但对驱动基因敏感突变的肺癌I+T治疗，我们也充满期待！

　　KEYNOTE-021是一项多中心、开放标签、随机、多组（组A，组B，组C）I/II期临床研究，评估了Pembrolizumab联合标准化疗用于化疗初治EGFR和ALK阴性不可切除性或转移性NSCLC中的疗效和安全性。该研究证明免疫治疗与标准化疗联合能进一步提高疗效。但尚需Ⅲ期研究证实。KEYNOTE-189研究将考察Pembrolizumab+铂类+培美曲塞化疗对非鳞状NSCLC患者的治疗效果。KEYNOTE-407研究将考察Pembrolizumab+铂类+紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇对鳞状NSCLC患者的治疗效果。

强化联合治疗是减少耐药的有力措施

　　4. TKI+其他驱动基因靶向治疗。

　　专家简介

　　韩宝惠教授，上海市胸科医院副院长、呼吸内科学科带头人，上海市领军人才、优秀学科带头人，博士及博士后导师、医院药物试验管理机构主任，国务院特贴享有者。任中国临床肿瘤协会（CSCO）执行委员，CSCO肿瘤血管靶向专委会主委，中国抗癌协会肺癌专委会委员，中国医师学会肿瘤专委会常委。中华医学生物免疫学会副会长，肿瘤专委会主任委员。上海市医学会肿瘤靶分子专委会副主委，主持及参加数十项国际及国内肺癌新药临床多中心研究，发表200余篇肺癌领域的文章，带教博士、硕士生三十余名。主编：《肿瘤生物免疫靶向治疗》等多部专著；参编专著10余部。获中华医学科技二等奖，第八届中国呼吸医师奖，多次获上海市医学科技二、三等奖。