丹麦哥本哈根当地时间2016年10月8日下午4点，试验的主要研究者，美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心Gabriel Hortobagyi报告了该研究的中期分析结果，相关文章全文于同期在《新英格兰医学杂志》上全文发表（10月8日）。

MONALEESA-2试验背景

　　内分泌治疗是HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌患者标准治疗，芳香化酶抑制剂往往是首选治疗选择。然而，大多数患者最终都会发生对现有治疗药物的耐药。HR阳性乳腺癌多见CDK4/6过表达，而且CDK4/6过表达也是内分泌治疗耐药的关键调控因素之一，抑制CDK4/6是HR阳性乳腺癌首选治疗的一种有效策略，也是延缓或逆转内分泌治疗耐药的可能对策。Ribociclib是一种CDK4/6选择性口服抑制剂，既往实验和临床研究提示Ribociclib联合来曲唑对HR阳性乳腺癌有抗肿瘤活性。

　　事实上，2016年8月3日，诺华公司研发的Ribociclib，联合来曲唑用于治疗HR阳性HER-2阴性晚期或转移乳腺癌方案已经获得了美国FDA的“突破性疗法认定（Breakthrough Therapy designation）”。这一认定正是基于MONALEESA-2试验的预设中期分析结果，而且因Ribociclib疗效显著，出于伦理考虑，MONALEESA-2试验提前终止。

MONALEESA-2试验主要结果

　　MONALEESA-2（NCT01958021）试验是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究，评估Ribociclib联合来曲唑作为绝经后HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌患者一线治疗的有效性和安全性。

　　研究纳入668例HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌且未接受针对晚期疾病系统性治疗的患者，1:1随机分入Ribociclib（600 mg/d，连用3周，停1周）加来曲唑（2.5 mg/d）组或安慰剂加来曲唑组。研究主要终点为研究者评估的PFS，次要终点包括总生存率（OS），总应答率和安全性。2016年1月29日，在243例患者发生疾病进展或死亡后，进行了预定的中期数据分析。

　　结果显示，中位随访15.3月时，Ribociclib组PFS时间显著长于安慰剂组（HR：0.56，95%CI：0.43~0.72，P=3.29×10-6）（图1）。

图1.Ribociclib组和安慰剂组PFS比较

　　随访18个月后，Ribociclib组PFS率为63.0%（95%CI：54.6%~70.3%），安慰剂组为42.2%（95%CI：34.8%~49.5%）。Ribociclib组总应答率为40.7%，安慰剂组为27.5%（P<0.001）。在基线时疾病可测量的患者两组总应答率分别为52.7%（Ribociclib组）和37.1%（安慰剂组）（P<0.001）。OS结果尚未得出。

图2. Ribociclib组和安慰剂组的临床获益比较

　　安全性分析显示，两组常见（10%以上）3或4级不良反应为中性粒细胞降低（Ribociclib组59.3% vs.安慰剂组0.9%），白细胞减少（Ribociclib组21.0% vs.安慰剂组0.6%）。因不良反应停止治疗在Ribociclib组为7.5%，安慰剂组为2.1%。

　　这项中期分析结果表明，Ribociclib联合来曲唑作为一线治疗用于HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌，与安慰剂联合来曲唑比较，可显著延长PFS时间，同时骨髓抑制的不良反应发生率也更高。

评论

　　主要研究者Hortobagyi教授认为，之所以称Ribociclib和之前的其他CDK4/6抑制剂有改变模式的作用，是因为之前从未在转移性乳腺癌范畴观察到如此显著的获益改善，不过未来需要鉴别哪些患者最能从这些治疗获益。

　　他还说道：“我想未来在一些无症状的HR阳性转移性乳腺癌，特别是有合并疾病的患者中，单独使用内分泌治疗还是有应用空间的，但那没有循证依据。如果我们要获得最大的治疗获益，最好是选择联合CDK4/6抑制剂作为一线方案。这个研究是能改变实践的研究，而且Ribociclib已经获得批准上市，它将会成为主要选择之一。”

　　在报告之后的特邀评论环节，英国皇家马斯登医院Stephen R. D. Johnston教授也认可了CDK4/6抑制剂联合治疗将改变晚期HR阳性HER-2阴性乳腺癌临床实践的这一观点。随后他还提出了一些未来需要进一步完善的问题，如单独内分泌治疗是否还可保留，适用于哪些患者？哪些标志物能帮助指导应用？CDK4/6抑制剂是否可广泛应用于HR阳性转移性乳腺癌？如果CDK4/6抑制剂耐药，后续方案如何选择？相信随着对这些问题的深入研究和解读，HR阳性晚期乳腺癌的全身治疗管理将会更上层楼，患者也将得到更大的获益。

参考资料：

1．http://www.healio.com/hematology-oncology/breast-cancer/news/online/%7Bfdfcea8c-26cb-474e-b687-6357908b8218%7D/Ribociclib-plus-letrozole-extends-pfs-in-hormone-receptorpositive-her-2negative-advanced-breast-cancer 

2．http://www.medpagetoday.com/meetingcoverage/esmo/60690

3．http://www.medscape.com/viewarticle/870019