前言：约2%的晚期NSCLC患者携带HER-2基因突变，但是，针对这部分患者的治疗却始终乏善可陈，尽管被认为是驱动突变，但是，与EGFR、ALK等经典突变相比，针对HER-2通路的治疗策略均存在明显缺陷。近期，JCO杂志公布了两款针对HER-2的单克隆抗体——曲妥珠单抗、帕妥珠单抗联合多西他赛治疗这部分患者的疗效及安全性。《肿瘤瞭望》对全文进行编辑，并系统总结10余年来，这条通路在非特异TKI、特异性TKI、ADC、单克隆抗体及免疫治疗等方面的治疗进展。

 

 

 

HER-2是ERBB-2受体型酪氨酸激酶超家族成员之一，其编码的蛋白质可通过激活下游PI3K-AKT通路及MEK-ERK通路导致细胞增殖。目前HER-2并未发现已知的受体，其主要是通过与家族其他成员的同源及异源化而实现下游通路的激活。在肺癌中，1~2%的非小细胞肺癌患者携带 HER-2突变，但是治疗策略乏善可陈，非特异性酪氨酸激酶抑制剂，如尼罗替尼、阿法替尼、拉帕替尼及达可替尼等治疗这部分患者基本无效；特异性TKI类药物，如TAK788、波齐替尼、吡咯替尼虽然具有一定的疗效，但也具有不可忽视的不良反应。回顾性研究发现，针对HER-2的抗体偶联药物可能具有一定的疗效。DS-8201的客观响应率达到50%。该突变在乳腺癌中的治疗策略在肺癌中可能具有一定的参考价值。其中之一就是针对HER-2的两款抗体偶联药物——曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗，并联合多西他赛可以作为一个潜在治疗选择。本研究旨在探索上述治疗策略在肺癌患者中的疗效及安全性。

 

 

这是一项开放标签、II期临床研究，纳入局部晚期或转移性非鳞、非小细胞肺癌患者。HER-2突变类型包括20外显子点突变及插入突变，突变基于二代测序进行分析。患者既往至少接受过一种铂类药物治疗后出现疾病进展。无症状脑转移患者允许入组。患者既往不能接受针对HER-2的治疗。该研究主要终点为确认后的ORR，次要研究终点为PFS、DOR及OS，帕妥珠单抗给药剂量为第一周负荷剂量840 mg，随后420 mg，每三周给药一次；曲妥珠单抗给药剂量为第一周8 mg/kg的负荷剂量，随后6 mg/kg，每三周给药一次，多西他赛为75 mg/m2，每三周给药一次。若患者因不良反应导致多西他赛剂量降低或终止，允许单纯给予单抗进行治疗。研究每6周进行一次疗效评估。

 

 

从2019年5月至2020年10月，共计47例患者接受筛查，45例患者入组，15%的患者PS评分为2分，30.4%的患者基线有脑转移，PD-L1≥1%和≥50%的患者占比分别为36%和7%。既往接受过一线、二线及三线治疗的患者，占比分别为74%、22%和4%，35.6%的患者既往接受过免疫治疗。经过中位12个月的随访后，全组患者ORR为29%，DCR为58%。既往有8例患者接受过紫杉醇治疗，ORR和DCR分别为25%和75%。

 

全组患者中位PFS为6.8个月，1年PFS率29%，中位DOR为11个月。数据分析时，33%的患者仍然持续接受治疗，全组患者的中位OS为17.6个月。基线有脑转移和无脑转移的患者，ORR分别为14.3%和35.5%。

 

 

患者的PFS及OS

 

安全性：全组3度及以上不良反应发生率为64%，无患者因不良反应而导致治疗中止，1例患者在家中出现猝死，但与治疗的相关性不明。较常见的3度及以上治疗相关不良反应包括：中性粒细胞下降33%、腹泻13%、贫血9%。没有间质性肺炎的患者出现。

 

 

患者的部分安全性数据

 

 

曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗联合多西他赛后线治疗HER-2突变的晚期非小细胞肺癌患者有效可行。这项研究提示，在这部分患者中可以考虑以HER-2单克隆抗体为基础的治疗策略

 

 

目前，在非特异性TKI、特异性TKI、ADC及免疫治疗领域，均有相关的研究数据，但整体上，这部分患者的疗效并不满意。

 

 

■ 阿法替尼：该药治疗HER-2突变的患者曾经在我国进行过一项单臂II期临床研究，纳入经过铂类药物治疗的患者。研究本设置了两部分：A部分中，患者接受40mg/d阿法替尼的治疗，在B部分中，临床获益超过12周且PS评分在0-2分的患者，允许进一步联合紫杉醇治疗以进一步提高患者获益。结果显示，18例患者入组A部分，ORR为0%，DCR仅为61.1%，44.4%的患者出现瘤体缩小。数据分析时，16例患者已经出现疾病进展或死亡，中位PFS仅为2.76个月，OS为10.02个月，由于A部分未能达到预期，因此，B部分未能开启。

 

■ 达可替尼：2015年发表于《肿瘤学年鉴》的另一项研究，则分析了另外一款泛HER-2抑制剂——达可替尼的疗效及安全性。研究共纳入26例突变位于20外显子的患者(25例插入，1例缺失) 及4例扩增的患者，前者的ORR为12%，中位OS为9个月，后者的ORR为0%。因此，从数据看，达可替尼治疗这部分患者并不可行。

 

 

■ 波奇替尼：这是一款不可逆的针对泛HER家族的TKI类药物，与阿法替尼等药物不同，由于该药物分子量更小，可以避免20外显子插入带来的空间位阻效应，因此，针对HER-2突变的患者，该药在体内及体外试验均展示了一定的活性。该药治疗HER-2第20外显子突变的患者的II期临床研究数据已经在JCO杂志公布。在这项单中心、II期、开放标签、单臂的研究中，共计纳入30例患者接受波奇替尼治疗，93%的患者既往接受过治疗，其中，90%的患者接受以铂类药物为基础的化疗，80%的患者接受针对PD-1或PD-L1的免疫检查点抑制剂治疗，53%的患者既往接受过超过两线治疗。波奇替尼剂量为16mg，口服，每日一次。研究者评估的8周时ORR为43%，DCR为73%，确认的ORR为27%，且不同突变类型的患者均观察到了客观响应。全组中位DOR为5个月，中位PFS为5.5个月，患者6个月和12个月的PFS率分别为30%和10%。不同治疗线数的患者均观察到客观响应。既往接受过含铂双药化疗的27例患者，确认ORR为26%，中位PFS为5个月；既往接受过两种或以上治疗的16例患者，确认ORR为19%，中位PFS为4个月。但是，该药的安全性令人担忧，3度级以上皮疹、腹泻及甲沟炎的发生率分别达到47%、20%和20%，53%的患者因不良反应需要剂量降低，另有20%的患者进行两次剂量调减。

 

 

波奇替尼的ORR数据

 

■ 吡咯替尼：吡咯替尼是一款针对HER1/2及HER4的小分子酪氨酸激酶抑制剂，其治疗HER-2突变的晚期NSCLC患者疗效及安全性的数据发表于JCO杂志。在这项开放标签、多中心、单臂II期临床研究中，研究者共纳入60例患者，41.7%的患者既往接受过至少2种治疗方案，没有患者接受过免疫治疗。突变类型而言，插入突变占多数，包括：20外显子12个碱基对插入突变(71.3%)，G776突变(12%)，20外显子9个碱基对插入突变(8.3%)，V777L突变(1.7%)，L755P突变(6.7%)。独立评审委员会评估的ORR为30%，DCR为85%，中位反应持续时间为6.9个月，中位PFS为6.9个月，12个月PFS率为22.5%，50%的患者出现死亡事件的情况下，患者中位OS为14.4个月，12个月OS率为69.1%。44例携带20外显子12个碱基对插入突变患者的ORR为27.3%，6例携带G776突变的患者ORR为16.7%，5例携带20外显子9个碱基对插入突变患者ORR为60%，1例携带V777L突变的患者为PR，4例携带L755P突变的患者ORR为25%。共有12例患者基线出现脑转移，有脑转移和无脑转移的患者，独立评审委员会评估的ORR分别为25%和31.3%，中位PFS分别为5.5个月和6.9个月。就安全性而言，3度和4度不良反应发生率分别为26.7%和1.7%，1.7%的患者因治疗相关不良反应导致治疗中止，21.7%的患者出现治疗中断，3.3%出现严重不良反应。随后，在2021年的ASCO年会上，摘要号为9035的研究还公布了吡咯替尼联合阿帕替尼治疗HER2突变的患者的疗效，但单纯从数值上看，疗效提高似乎并不明显。这项研究共纳入33例患者，仍然以插入突变为主要突变类型，全组患者的ORR和DCR分别为45.5%和93.9%，中位PFS和OS分别为6.8个月和12.9个月。

 

 

吡咯替尼治疗HER-2突变患者的疗效

 

 

DS-8201是治疗HER-2突变NSCLC患者的代表性药物，相关研究数据已经于《新英格兰医学杂志》发表。在这项多中心、开放标签、双队列、II期临床研究中，91例HER-2突变的非小细胞肺癌患者，突变类型包括扩增、蛋白过表达、点突变及插入。无症状的脑转移或未接受糖皮质激素治疗的脑转移患者允许入组，DS-8201的治疗剂量为6.4mg/kg，三周一次。研究中，95%的患者既往接受过含铂双药化疗，66%的患者既往接受过针对PD-1或PD-L1的免疫检查点抑制剂治疗，均为重度治疗的患者。分别有93%和7%的患者突变位于酪氨酸激酶域以及细胞外。

 

全组患者ORR为55%，92%的患者评估为稳定且瘤体出现不同程度的缩小，无论患者既往是否接受过免疫治疗或是否存在中枢神经系统转移，均观察到了客观响应。33例基线有中枢神经系统转移的患者，18例患者疗效评估为PR。中位响应持续时间为9.3个月。全组中位PFS为8.2个月，中位OS为17.8个月。33例基线存在中枢神经系统转移的患者，中位PFS和OS分别为7.1个月和13.8个月。从安全性看，3度及以上不良反应发生率为46%，最常见的3度及以上药物相关的不良反应包括中性粒细胞缺乏19%、贫血10% ，2例出现与治疗药物有关的5度不良反应，严重不良反应发生率为20%，因不良反应而导致治疗终止和剂量降低的患者，占比分别为25%和34%，26%的患者出现间质性肺疾病。

 

 

患者接受DS-8201治疗后的ORR、PFS及OS

 

 

目前，笔者并未查到免疫单药或在此基础上联合化疗在HER-2突变NSCLC患者中的前瞻性临床研究数据。但部分杂志发表的回顾性研究结果可以为临床治疗策略的制定提供一定的参考。在JTO杂志发表的一项小样本回顾性研究的数据中，一线联合化疗的ORR、中位PFS及1年OS率分别为52%、6个月和 88%；后线免疫单药的ORR为16%，中位PFS为4.0个月，中位OS为10.0个月。提示免疫治疗可以为这部分患者提供一个潜在的治疗选择。

 

 

目前，针对HER-2突变已经涌现出了包括特异性TKI、ADC及免疫等治疗手段，但是，这些药物均存在一定的缺陷。特异性TKI虽然带来了一定的疗效，但30%左右的ORR和5.0个月左右的PFS尚不足够，且安全性令人担忧，从数据看，吡咯替尼的数据相对更好(间接比较)；ADC虽然在数据上取得了最好的疗效，但是其较高的间质性肺炎的发生率值得临床关注；而免疫治疗虽然已经有了相关的数据，但回顾性研究的证据级别不高，需要前瞻性研究数据的支持。