2019年第13届欧洲妇科协会(ESG)大会于10月16～19日在奥地利维也纳举行，郑州大学第一附属医院苑中甫教授牵头的一项“单药阿帕替尼治疗复发/转移性宫颈癌的临床观察研究”被大会收录，《肿瘤瞭望》邀请苑中甫教授和第一作者常蕾医生对这项研究进行解读。

 

 

苑中甫教授：ESG是妇科学领域高水平的国际学术会议，ESG将展示来自欧洲以及全球各地的妇科学领域的新理论、新技术和新进展。其中妇科肿瘤的相关内容占非常大的比重。宫颈癌是妇科最常见的恶性肿瘤，全球每年的新发病例平均52万左右，每年的死亡病例约26万。早期宫颈癌经规范治疗后5年生存率达80％以上，局部进展期、复发和转移性宫颈癌的治疗效果尚十分有限，复发性及转移性宫颈癌的五年存活率仍然没有超过20％，如何来提高这部分患者的治疗效果，延长患者的生存期，这是我们妇科肿瘤医生面对的棘手问题。

 

近十多年来，靶向治疗和免疫治疗已经成为肿瘤界关注的热点，抗血管生成是妇科肿瘤靶向治疗的热点之一。阿帕替尼是国内上市的首个抗血管生成小分子靶向药物，可高度选择性抑制细胞内的VEGFR-2，从而强效抑制肿瘤血管生成，最终抑制肿瘤生长，对多种实体瘤具有很好的疗效，但是在宫颈癌领域还缺乏成熟的研究资料。鉴于恶性肿瘤发生发展的共同机制，我们将阿帕替尼用于治疗复发和转移性宫颈癌。这项研究的初步结果表明，阿帕替尼对复发和转移性宫颈癌患者的疗效很明显，证明了阿帕替尼抗血管生成治疗的优越性。我认为这可能是该研究得到国际同行认可，并被2019 ESG大会收录的原因吧。

 

 

苑中甫教授：关于肿瘤新药的临床研究，我们最关注新药物相比过去的标准治疗能让哪些人群获益，获益程度多少以及药物安全性。这项研究结果交出了一份令人惊艳的答卷。下面我来谈一谈，对比现有的化疗和抗血管生成治疗方案，阿帕替尼治疗复发和转移性宫颈癌的优势有哪些。

 

延缓疾病进展：美国妇科肿瘤学组(Gynecologic Oncology Group，GOG)对超出20种细胞毒药物及其联合治疗进行研究，发现对晚期宫颈癌最有效的药物为顺铂，单药有效率为13%～23%，其他药物如异环磷酰胺、紫杉醇、拓扑替康等，未表现出优于顺铂的抗肿瘤活性。2015年开始，我们团队在这项研究中探索了阿帕替尼对宫颈癌的疗效，研究纳入55例经二线或二线以上化疗的复发或转移性宫颈癌患者，阿帕替尼起始剂量为375 mg/qd，经过近四年的观察和研究，阿帕替尼表现出显著疗效，客观缓解率（ORR）为23.1%；疾病控制率（DCR）高达 71.0%，显示出它在延缓疾病进展方面的优势；无进展生存期（PFS）为6.31个月，总生存期(OS)也达到了8.43个月。

 

用药方便：阿帕替尼是口服用药，相对于其他采用静脉输注方式给药的抗VEGFR药物，阿帕替尼使用非常方便。

 

价格适中：阿帕替尼作为一种国产药物，价格适中，它是适合我国国情的药品，患者容易接受，而且阿帕替尼已经进入医保。

 

安全性更优：化疗药物的毒副作用往往让患者及家属望而却步，而阿帕替尼的药物副反应可管理可耐受，患者依从性也比较好，可以很好地完成既定的治疗计划，从而达到有效治疗的目的。

 

 

 

常蕾医生：此项研究中，患者最常见的不良事件包括高血压(69.0%)、疲劳(31.0%)和蛋白尿(23.0%)，无任何3级或4级严重不良事件。如果患者出现不良反应，给予对症处理，比如血压增高者给予口服降压药治疗，存在营养风险时给予相应的营养支持治疗，阴道填塞治疗阴道出血，白细胞减少者给予升白治疗。在这项研究中，白细胞减少的发生率相对较小，阴道出血的患者也仅有两例；对于出现蛋白尿的患者，阿帕替尼减量后会有明显的缓解。即使前期治疗没有发生不良反应，我们也会对患者的情况进行持续追踪。

 

我们最开始确定阿帕替尼的用药剂量为375mg/qd，这项研究验证了375mg/qd对复发和转移性宫颈癌的疗效和安全性，不良事件发生率较低，建议在375mg/qd剂量方案下进一步开展研究或者进行更长期的临床观察。如果治疗效果非常理想，患者身体条件允许，没有出现不良事件，可以加量至500 mg/qd。如果高血压或蛋白尿等不良反应难以控制，可减量至250 mg/qd。

 

 

苑中甫教授：我们在这项研究中发现阿帕替尼具有很多优势，首先是良好的疗效，它还具有经济学优势，使用方便，不良反应较少，患者的耐受性和依从性较好，患者能够很好的完成我们设计的治疗方案。那么在临床实践中，临床医生应如何掌握阿帕替尼的使用时机，如何确定获益人群呢？

 

早期宫颈癌以手术治疗为主，中晚期患者采用放疗或放疗与手术相结合的综合治疗，这是已经被证实具有可靠疗效的治疗模式。远处转移的宫颈癌失去手术机会，放疗的作用有限，患者更需要系统治疗，阿帕替尼在后线治疗中可获得显著疗效。对于晚期复发患者，若既往未接受过放射治疗，可考虑给予放疗；如果患者接受了手术和放疗后宫颈癌仍然复发，在一线、二线化疗的效果不佳的情况下，我们首先要考虑靶向或免疫等前沿抗肿瘤疗法，比如阿帕替尼抗血管生成治疗。这就是目前发现的阿帕替尼用药指征。

 

 

常蕾医生：通过开展这项研究，我们发现阿帕替尼单药治疗晚期复发或转移性宫颈癌具有很好的前景，但是，单药的总体有效率仍未超过30%，未来有必要开展联合研究，进一步提高治疗有效率，扩大获益患者的比例。目前还没有阿帕替尼联合化疗或放疗的高级别循证医学证据，有待进一步探索；抗血管生成联合免疫治疗可取得协同抗肿瘤的作用，阿帕替尼和PD-(L)1抑制剂的联合治疗也是值得探索和研究的方向。。

 

专家简介

 

苑中甫

 

主任医师  教授  研究生导师

郑州大学第一附属医院妇科副主任和河医院区妇科二病区主任

河南省卵巢和宫颈疾病临床诊疗中心 主任

中国医师协会微创专委会妇科精准诊疗委员会 副主委

中国医师协会妇科内镜专业委员会 常委

中国医师协会河南省妇科内镜专业委员会 副主委

河南省医学会妇瘤委员会 常委

中国抗癌协会河南省妇瘤专业委员会 副主委

河南省康复医学会妇产科分会 主委

河南省中西医结合妇科微创分会 主委

河南省妇科首席科普专家

专业方向：妇科肿瘤的综合治疗与盆底康复 妇科微创诊疗