研究者Nizar Bahlis等报告了一项 1/2期正在进行的、非随机、多中心试验研究，证实了Venetoclax联合Daratumumab和地塞米松+/-硼替佐米（PIs）方案用于复发/难治MM具有较好的安全性和疗效。共入组48例复发/难治MM患者，每个方案在剂量递增和扩展阶段进行评估。在第1部分中，24例伴t（11；14）MM患者应用VenDd，这些患者接受了包括PI和免疫调节药物的≥1个既往治疗方案。在第2部分中， 24例伴或不伴t（11；14）MM患者应用VenDVd，既往对PIs耐受，并在之前接受1-3个疗程的治疗。

 

研究的中位时间为3.6个月，值得注意的是，伴有t（11；14）患者在接受VenDd治疗的ORR高达92%， VenDVd治疗组患者ORR为 88%。VenDd组最常见的不良反应为疲劳、腹泻、恶心、失眠、咳嗽、头痛、上呼吸道感染。Venvd组最常见的不良反应为腹泻、失眠、恶心、输液相关反应、便秘。

 

来源：

https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper124407.html

 

研究者Jonathan L. Kaufman等报告了一项1/2期开放标签临床研究，证实了Venetoclax联合地塞米松方案有望改善伴t(11;14)复发/难治MM患者的临床结局。给药方案：21天为一个周期，第1、8和15天应用Ven 800 mg/天，口服地塞米松 40 mg/日（≥75岁20 mg/日）。第一阶段入组患者20 例，入组标准：曾应用蛋白酶体抑制剂（PI）和免疫调节药物（IMID）治疗，伴有ECOG评分≤1，伴t(11;14)。结果显示：13（65%）达ORR，6（30%）达≥VGPR。7例（35%）达部分反应（PR），4例（20%）达SD。首次反应的中位时间为1.4个月，DOR为13.1个月。中位PFS和TTP均为12.4个月。最常见的不良反应是失眠（45%）、低磷血症（40%）、高血糖（35%）、腹泻（35%）和血小板减少（30%）第二阶段入组患者31例，入组标准：ECOG评分≤2，自上次给药后60天或60天内病情进展，并已接受至少两行PI、IMID、daratumumab和糖皮质激素治疗，伴t(11;14)者。在意向治疗人群中，TTR中位数为0.7个月，14例（45%）达ORR，8（26%）达≥VGPR。6例（13%）达PR，8例（26%）达SD。数据分析时尚未达到中位EFS、DOR和OS。最常见的治疗相关不良反应为腹泻（32%）、恶心（26%）和淋巴细胞减少（32%）。

 

来源：

https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper125871.html

 

二、MDS阿扎胞苷联合Venetoclax治疗未治疗的较高危MDS

 

研究共入组59例患者，15例患者IPSS 1.5分，29例患者IPSS 2分，8例患者IPSS 2.5分，6例患者IPSS 3分，1例患者IPSS 3.5分；细胞遗传学中危和高危的比例分别为19%和24%。结果显示，阿扎胞苷联合Venetoclax治疗安全耐受性良好。57例可进行疗效评估患者中，18例患者获得CR，22例获得骨髓完全缓解，11例患者疾病稳定，2例患者进展。中位至应答时间为1.0个月。中位应答持续时间（DOR）、PFS、OS均未达到，预估产生治疗应答患者的12个月DOR和PFS分别为74%和59%。预估18个月OS为74%。

 

因此，研究者指出，Ven+Aza联合治疗HR-MDS患者安全性可耐受，疗效客观。

 

来源：

https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper124437.html

 

Venetoclax单药或与阿扎胞苷联合治疗复发/难治性MDS研究为Ib期研究，共入组46例复发/难治性MDS患者，Venetoclax单药治疗组（C1）22例，Venetoclax联合阿扎胞苷治疗组（C2）24例。基线细胞遗传学好、中等、差的比例分别为44%、33%和22%。结果显示，Venetoclax单药或与阿扎胞苷联合安全耐受性良好。中位随访4.7个月，C1组的ORR为7%，75%的患者疾病稳定，中位至首次应答时间（TTR）为1.6个月，中位PFS为3.4个月，预估6个月OS为57%；C2组的ORR为50%，其中13%的患者获得CR，38%的患者获得骨髓CR，31%的患者疾病稳定。中位PFS和中位OS均未达到。预估6个月PFS为76%，预估9个月OS为83%。

 

来源：

https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper124994.html

 

三、ALLVenetoclax+navitoclax+联合化疗—R/R ALL患者的新选择

 

根据2019年ASH年会上发表的一项多中心、多中心，开放标签、剂量递增研究，将venetoclax（Ven）和navitoclax（Nav）与化学疗法相结合，可以为儿童及成人复发难治急性淋巴细胞白血病（ALL）或淋巴母细胞淋巴瘤患者带来希望。加州帕洛阿尔托斯坦福大学儿科血液学/肿瘤学的医学博士Norman J. Lacayo及其同事报告说，即使是先前经过干细胞移植和CART治疗患者，也可以看到很高的完全反应率。

 

患有复发难治ALL或淋巴母细胞淋巴瘤的患者接受体重调整的venetoclax（从第1天开始）和navitoclax（从第3天开始）结合化疗（从第9天开始）。截至2019年5月6日，共纳入了16例B细胞ALL患者、16例T细胞ALL患者和2例淋巴母细胞淋巴瘤患者。研究中位时间为2.1个月。全部患者总有效率（ORR）为56%（20/36），18例患者获得达到CR/CRi/CRp。儿童患者的ORR为86%（6/7），5例患者（71%）的CR/CRi/CRp反应最佳。在18例CR/CRi/CRp患者中，10例（56%）MRD不可检测。25%的患者在获得良好的反应后继续进行SCT或CAR-T。

 

Ven+Nav联合化疗具有良好的耐受性。最常见的不良反应是恶心（47%）、呕吐（42%）、腹泻（42%）、低钾（42%）、腹痛（36%）、发热性中性粒细胞减少（33%）、丙氨酸氨基转移酶升高（31%）和中性粒细胞减少（31%）。在R/R ALL或LLy的患者中，AEs很少停药或减少剂量。

 

来源：

https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper126977.html

 

四、CLLVenetoclax单药治疗CLL耐药的潜在机制

 

Venetoclax是一种可诱发CLL细胞凋亡的口服BCL-2抑制剂， Venetoclax单药治疗提高了预后极差的复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的缓解率，但极易出现治疗后复发。Brenda J Chyla 等报道了一项Venetoclax单药治疗CLL耐药的潜在机制研究。

 

研究者运用Brunello文库对淋巴瘤SUDHL4细胞株进行CRISPR筛查，发现了促凋亡基因的突变，包括PMAIP1（N=4）、BAX（N=2）和BAD（N=1），可能参与VEN耐药性的发生。

 

在临床样本中观察到一些改变，包括BCL2和其他BCL-2家族成员中的一些不同突变。在给药前和停药后采集外周血或骨髓标本，用全外显子组和两个靶向测序板方法分析43例pts的DNA。对24例患者治疗前后的成对CD19+样本进行RNA序列分析。结果显示：发现已知的Venetoclax耐药因子，关键凋亡基因BCL2L1（BCL-XL）、MCL1和BCL2A1在疾病进展时表达增加，同时也观察到BCL2和HRK表达减少，PMAIP1的表达减少。37例有疾病进展的患者中，15例存在获得性BCL2突变（CLL 14例， Richters 1例）；6例存在获得性BCL2突变，9例存在获得性BCL2突变2-4个。

 

研究者指出，目前研究提示BCL2突变是亚克隆的，需要进一步的数据来评估它们在单药抗药性中的作用。VEN耐药的出现可能是多因素的，通过获得性突变和基因表达模式的改变来调节凋亡家族成员。

 

小结与展望

 

尽管化疗、支持治疗不断改善，新型治疗药物不断涌现，血液系统恶性肿瘤患者的治疗缓解率得以不断提高，但大部分患者仍会出现治疗后复发，总体预后不佳。特异性Bcl-2小分子抑制剂Venetoclax作为靶向治疗的新手段，自2016年被美国食品和药品管理局（FDA）批准用于治疗17p染色体缺失的慢性淋巴细胞白血病（CLL）以来，其在其他血液系统肿瘤中的作用得到越来越多的关注。基于ASH会议上相关基础与临床研究结果，venetoclax单药及组合疗法均显示出较好的抗肿瘤活性，为多种类型血液系统恶性肿瘤尤其是难治复发患者开辟了一条新的途径。venetoclax耐药性机制的发现，有望进一步提高venetoclax疗效，增加了其被早日应用于临床的可能性。值得肯定是，越来越多的研究证实了持续优化的venetoclax联合用药方案将为血液系统肿瘤患者带来生存获益。Venetoclax作为复发难治血液病患者的用药新选择，未来可期！