近年来，CAR-T细胞疗法在B细胞白血病的治疗效果振奋人心。以CD19为靶点的CAR-T细胞治疗难治/复发急性B淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）患者获得了较高的完全缓解（CR）率，但CAR-T细胞治疗后高复发的难题一直是临床的痛点。高博医疗集团北京博仁医院团队在CAR-T治疗r/r B-ALL及复发机制方面做了大量工作和研究创新。最初针对CD19 靶点的CAR-T治疗对r/r B-ALL的疗效非常显著，有高达90%的患者可获CR，但1年内的复发率比较高。针对这一CAR-T细胞治疗后高复发的难题，国内外临床都在探索新方法。潘静主任所在的科研团队由童春容主任带领，在CAR-T治疗r/r B-ALL领域做了大量工作和研究创新，包括使用CD19 CAR-T治疗r/r B-ALL （Pan J， et al. Leukemia 2017）；CD19 CAR-T复发后使用CD22 CAR-T进行挽救治疗（Pan J， et al. Leukemia 2019）；B-ALL移植后复发序贯CD19-22 CAR-T治疗（Liu SY， et al. 2018 ASH）；序贯CD19-22 CAR-T治疗非移植的儿童r/r B-ALL（Pan J， et al. 2019 EHA）等工作，并探讨了相关复发机制。童春容主任潘静团队早在2016年便意识到CD19 CAR-T细胞治疗后复发的问题，把目光转移到和CD19这个靶点相似的CD22靶点上，随后，又针对CD22 CAR-T后复发问题继续探索解决方案，采用CD19和CD22 CAR-T序贯治疗的策略。

 

2019年11月，血液学领域高水平杂志Blood在线发表了团队题为《Sequential CD19-22 CAR-T therapy induces sustained remission in children with r/r B-ALL》的研究结果，潘静主任作为第一作者及共同通讯作者。该项研究是全球公开发表的第一个儿童序贯CAR-T治疗r/r B-ALL的文章。此项研究采用CD19和CD22 CAR-T细胞序贯回输治疗了20例r/r B-ALL患儿，取得一年无病生存（LFS）和总体生存率（OS）分别为79.5%和92.3%的卓越疗效。该项研究采用多靶点CAR-T治疗，主动序贯的方案，并确定了序贯治疗的时机，同时探索了适合序贯治疗而非桥接异基因造血干细胞移植的患者群。继该项研究成果之后，潘静主任进一步研究探索最终哪些r/r B-ALL的患者会从CAR-T治疗中长期获益，在2019正在召开的ASH大会上汇报进一步研究结果。

 

在本研究中，潘静主任系统性回顾分析了团队既往入组的四项CAR-T相关临床研究的病人的长期转归（CD19、CD22、CD19/22在移植后和化疗复发患者中的应用），发现CAR-T细胞监测丢失（Ⅰ型）和抗原丢失/改变（Ⅱ型）是CAR-T治疗r/r-B-ALL缓解后复发的两种主要类型。回顾性分析了90例儿童r/r B-ALL患者的研究数据，73名患者入组前和8名患者复发后均进行了339种血液肿瘤相关体细胞基因突变的二代测序（Next-generation sequencing，NGS）筛查，采用单因素和多因素分析临床特征、基因突变、CAR-T增殖、不同序贯治疗与复发率和不同复发类型的相关性。研究发现E2A-HLF融合基因、TP53、STAG2基因突变和序贯治疗是影响复发率的独立预后因素，不管是后续桥接移植还是序贯不同靶点CAR-T，预后都优于单种CAR-T后仅观察的患者。明确了后续治疗能提高CAR-T治疗患者的长期生存，同时治疗相关风险没有明显提高。TP53突变基因是Ⅱ型复发的唯一独立预后因素。免疫球蛋白（Ig）恢复时间是Ⅰ型复发的唯一独立预后因素。序贯CAR-T细胞疗法可以通过延长Ig的恢复时间来降低Ⅰ型复发的复发率。

 

潘静主任进一步分析发现，有高危基因突变的患者LFS明显低于没有高危基因突变的患者，对于后续治疗（桥接移植和序贯CAR-T）可以改善没有高危因素的病人预后，建议这样的病人通过单靶点CAR-T缓解后，选择适合的后续治疗。有高危因素的病人即使接受后续治疗依然预后很差，是否后续治疗联合靶向药在内的联合治疗能改善其预后，需要相关临床试验进一步探索。对于后续选择序贯CAR-T治疗的患者，Ig的定期监测是非常有必要的，如果病人Ig过早恢复（＜1年），提示这类病人复发风险高，可以考虑及时增加其他治疗以降低复发率。因此，建议通过NGS检测微小残留病（MRD）来预测复发风险，并采取适当的干预措施来预防复发。

 

潘静主任在总结团队研究工作时提到，希望通过大量样本的研究，可以确定一些影响CAR-T预后的因素并据此对患者进行分层治疗，筛选出序贯CAR-T治疗受益的患者群体。这项研究的目的在于服务往后CAR-T治疗在真实世界中的应用，为病人选择合适治疗提供一定依据。未来，CAR-T与其它疗法的联合，治疗过程中的风险分层和Ig水平的监测有助于选择最佳治疗策略。

 

专家简介

 

潘静

 

副主任医师

高博医疗集团北京博仁医院 血液一科八病区主任

从事儿童血液科临床工作多年，积累了丰富的临床及科研经验。在儿童白血病的化疗，儿童先天性骨髓衰竭综合征和CAR-T细胞免疫治疗等方面积累了丰富的临床经验，目前每年进行CAR-T治疗难治复发B系淋巴细胞白血病数百例，疗效在国际处于先进水平。

CD19、CD22 CAR-T细胞治疗相关研究成果以第一作者发表于国际血液病权威期刊Leukemia和Leukemia & Lymphoma，最新一篇研究获Blood接收。多次在国内外学术会议（美国血液年会ASH，欧洲血液年会EHA，日本血液年会JSH）和期刊上发表学术论文和著作。